NLRP3调节剂制造技术

本发明专利技术提供了式(I)、(II)或(III)化合物：(I)、(II)或(III)，其中全部变量如本文所定义。这些化合物为NLRP3调节剂，其可用作用于治疗对象(例如人)的增殖性疾病、例如癌症的药剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】NLRP3调节剂相关申请的交叉引用本申请要求2019年1月14日提交的美国临时申请62/791,967的优先权权益，所述美国临时申请的内容通过引用整体并入本文。
本公开内容的特征是调节(例如激动或部分激动)NLRP3的化学实体(例如化合物或其药学上可接受的盐和/或水合物和/或共晶和/或所述化合物的药物组合)，其可用于例如在对象(例如人)中治疗病症、疾病或障碍，其中NLRP3信号传导增加可纠正促成该病症、疾病或障碍的病状和/或症状和/或进展和/或治疗难治性状态的先天免疫活性缺陷(例如具有低T-细胞浸润的癌症)。本公开内容的特征还在于组合物以及使用和制备它们的其它方法。背景核苷酸结合寡聚化结构域样受体(“NLRs”)包括检测病原体相关分子模式(“PAMPs”)和内源分子的细胞内受体家族(参见例如Ting,J.P.Y.等人,“TheNLRgenefamily:astandardnomenclature,”Immunity,28(3):285–287,(2008))。NLRPs代表NLRs的亚家族，其包括Pyrin结构域，由诸如NLRP1、NLRP3、NLRP4、NLRP6、NLRP7和NLRP12的蛋白质构成。NLRPs被认为与称为炎性小体(inflammasomes)的多蛋白复合体的形成有关(参见例如Chaput,C.等人,“NOD-likereceptorsinlungdiseases,”FrontiersinImmunology,4:Article393,(2013))。这些复合体典型地包括一种或两种NLR蛋白质，含CARD结构域的衔接分子凋亡相关斑点样蛋白(ASC)和胱天蛋白酶-1F前体(pro-caspas-1F)(参见例如Bauernfeind,F和Hornung,V.“Ofinflammasomesandpathogens–sensingofmicrobesbyinflammasome,”EMBOMolecularMedicine,5(6):814–826,(2013))。一种这样的炎性小体由NLRP3骨架、ASC衔接子和胱天蛋白酶-1形成(参见例如Hirota,J.A.,等人,“Theairwayepitheliumnucleotid-bindingdomainandleucin-richrepeatprotein3inflammasomeisactivatedbyurbanparticulatematter,”JournalofAllergyandClinicalImmunology,129(4):1116.e6–1125.e6,(2012))，其表达被认为是由骨髓细胞和人支气管上皮细胞中的炎性细胞因子和TLR激动剂诱导的(同上)。据信NLRP3炎性小体介导IL-1β前体和IL-18前体向IL-1β和IL-18的胱天蛋白酶-1依赖性转化。此外，IL-1β和IL-18在治疗各种类型的癌症中具有潜能(参见例如Chen,L-C.等人,EMBOMolMed.,4(12):1276-1293(2012)和Tse,B.W-C.等人,PLoSOne,6(9):e24241(2011))。已经证明IL-18可以在结肠癌动物肿瘤模型中克服对关卡抑制剂的抗性(参见例如Ma,Z.等人,Clin.CancerRes.1月11日.(2016)DOI:10.1158/1078-0432.CCR-15-1655)。概述本专利技术涉及式(I)、(II)或(III)化合物:其中全部变量如下文所定义。本专利技术范围内还有式(I)或(II)化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂合物。本专利技术还涉及包含一种或多种本专利技术化合物的药物组合物。本专利技术还涉及使用一种或多种本专利技术化合物治疗癌症的方法。本专利技术还提供了用于制备式(I)或(II)化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体和溶剂合物的方法和中间体。本专利技术的化合物可以用于疗法。本专利技术的化合物可以用于制备治疗癌症的药剂。本专利技术的化合物可以单独地、与本专利技术的其它化合物组合或与一种或多种另外的活性剂组合使用。本专利技术的其它特征和优点根据如下详细描述和权利要求将显而易见。详细描述本专利技术的化合物在第一个方面，本专利技术特别提供了式(I)、(II)或(III)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：W独立地选自：-Y-R6、-Q-Y-R6、-Q-R6a和R6b；Q独立地选自：NR5、CHR5、O和S；Y独立地选自：C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基，其各自被0至4个Re取代和/或其各自任选地插入下述之一：(i)O；(ii)N(Rf)；(iii)被0至4个Rg取代的C3-6亚环烷基；(iv)被0至4个Rd取代的亚苯基；(v)包括5至10个环原子的亚杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S，并且其被0至4个Rd取代；或(vi)包括3至10个环原子的亚杂环烷基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S(O)1-2，并且其被0至4个Rg取代；R1和R3在每次出现时独立地选自：H、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；R1a独立地选自：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；R2独立地是包括5个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、NH、O和S，其中所述杂芳基被0至3个Rd取代；R4a独立地选自：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、N(C1-4烷基)2和-(C0-3亚烷基)-包括5个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S，其中所述杂芳基被0至3个Rd取代；R4独立地是H或R4a；R5独立地是H或C1-4烷基；R6独立地选自：-ORa、C1-4卤代烷氧基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-SO1-2(Rh)、-CONRiRj、氰基和R6a；R6a独立地选自：被0至4个Rd取代的苯基；包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S，其中所述杂芳基被0至4个Rd取代；被0至4个Rg取代的C3-10环烷基；和包括3至10个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S(O)1-2，其中所述杂环基被0至4个Rg取代；R6b独立地选自：C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-SO1-2(Rh)、-CONRiRj、被0至4个Rd取代的苯基；包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S，其中所述杂芳基被0至4个Rd取代；被0至4个Rg取代的C3-10环烷基本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)、(II)或(III)化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20190114 US 62/791,9671.式(I)、(II)或(III)化合物，



或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中：
W独立地选自：-Y-R6、-Q-Y-R6、-Q-R6a和R6b；
Q独立地选自：NR5、CHR5、O和S；
Y独立地选自：C1-10亚烷基、C2-10亚烯基和C2-10亚炔基，其各自被0至4个Re取代和/或其各自任选地插入下述之一：
(i)O；
(ii)N(Rf)；
(iii)被0至4个Rg取代的C3-6亚环烷基；
(iv)被0至4个Rd取代的亚苯基；
(v)包括5至10个环原子的亚杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S，并且其被0至4个Rd取代；或
(vi)包括3至10个环原子的亚杂环烷基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S(O)1-2，并且其被0至4个Rg取代；
R1和R3在每次出现时独立地选自：H、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
R1a独立地选自：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；
R2独立地是包括5个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、NH、O和S，其中所述杂芳基被0至3个Rd取代；
R4a独立地选自：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、N(C1-4烷基)2和-(C0-3亚烷基)-包括5个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、NH、N(C1-4烷基)、O和S，其中所述杂芳基被0至3个Rd取代；
R4独立地是H或R4a；
R5独立地是H或C1-4烷基；
R6独立地选自：-ORa、C1-4卤代烷氧基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-SO1-2(Rh)、-CONRiRj、氰基和R6a；
R6a独立地选自：被0至4个Rd取代的苯基；包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S，其中所述杂芳基被0至4个Rd取代；被0至4个Rg取代的C3-10环烷基；和包括3至10个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S(O)1-2，其中所述杂环基被0至4个Rg取代；
R6b独立地选自：C1-6烷氧基、C1-4卤代烷氧基、-C(O)Ra、-CO2Ra、-SO1-2(Rh)、-CONRiRj、被0至4个Rd取代的苯基；包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S，其中所述杂芳基被0至4个Rd取代；被0至4个Rg取代的C3-10环烷基；和选自的杂环基，其中所述杂环基被0至2个Rg取代；
R7独立地是H、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基或C3-6环烷基；
R7a独立地是卤素、C1-4烷基或C3-6环烷基；
Ra独立地选自：H；被0至2个Re取代的C1-8烷基；-(C0-3亚烷基)-C3-10环烷基，其中所述环烷基被0至4个Rg取代；-(C0-3亚烷基)-包括3至10个环原子的杂环基，其中1至3个环原子各自独立地选自N(Rf)、O和S，其中所述杂环基被0至4个Rg取代；-(C0-3亚烷基)-(C6-10芳基)，其中所述芳基被0至4个Rd取代；和-(C0-3亚烷基)-包括5至10个环原子的杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S，其中所述杂芳基被0至4个Rd取代；
Rb和Rc在每次出现时独立地是Ra或-C(O)Ra；
Rd独立地选自：卤素，OH，氰基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，-C(O)O(C1-4烷基)，NH2，N(C1-4烷基)2，-C(O)NH2，-C(O)N(C1-4烷基)2，C2-6烯基，C2-6炔基，和C1-6烷基，其被0至2个Re取代；
Re独立地选自：F，OH，氰基，C1-4烷氧基，C1-4卤代烷基，C1-4卤代烷氧基，和C1-4烷基，其被0至1个Rn取代；
Rf独立地选自：H、C1-4烷基、-C(O)(C1-4烷基)和-C(O)O(C1-4烷基)；
Rg独立地是氧代基或Rd；
Rh独立地选自：C1-6烷基、C1-4卤代烷基、-(C0-3亚烷基)-苯基和-(C0-3亚烷基)-包括5至6个环原子的杂芳基，其中1-4个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S；
Ri和Rj在每次出现时独立地是H或Rh；或者Ri和Rj连同它们各自连接的氮原子一起形成包括5至6个环原子的环，其中所述环包括：(a)3至5个环碳原子，其各自被1至2个独立地选自H和Rm的取代基取代；和(b)0至2个环杂原子(除了与Ri和Rj连接的氮原子)，其各自独立地选自N(Rf)、O和S；
Rm独立地是氧代基或Re；且
Rn独立地选自：OH、CONH2和C1-4烷氧基。


2.权利要求1的化合物，其中：
R1、R3和R7在每次出现时各自独立地选自：H、卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基和C1-4卤代烷氧基；和
R7a独立地是卤素。


3.权利要求1或权利要求2的化合物，其中：
Q独立地选自：NH、N(C1-4烷基)、CH2和O；
Y独立地选自：C1-10亚烷基、C2-6亚烯基和C2-6亚炔基，其各自被0至4个Re取代和/或其各自任选地插入下述之一：
(i)O；
(ii)N(Rf)；
(iii)被0至4个Rg取代的C3-6亚环烷基；
(iv)被0至4个Rd取代的亚苯基；
(v)包括5至6个环原子的亚杂芳基，其中1至4个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S，并且其被0至4个Rd取代；或
(vi)包括3至7个环原子的亚杂环烷基，其中1至3个环原子各自独立地选自N、N(Rf)、O和S(O)1-2，并且其被0至4个Rg取代；
R2独立地是包括1至2个各自独立地选自N、NH、O和S的环原子的5-元杂芳基；
R4a独立地选自：卤素、氰基、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷氧基、N(C1-4烷基)2和包括1至2个各自独立地选自N、NH、O和S的环原子的5-元杂芳基；
R4独立地是H或R4a；
Ra独立地选自：H、被0至2个Re取代的C1-6烷基、和苄基；
Rh独立地是C1-6烷基或苄基；和
Ri和Rj在每次出现时独立地是H或Rh。<...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·H·沃特森，D·奥马利，A·加瓦伊，P·吉尔，S·P·塞茨，龚华，
申请(专利权)人：先天肿瘤免疫公司，
类型：发明
国别省市：美国;US