包含TNO155和KRASG12C抑制剂的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及包含TNO155和KRASG12C抑制剂的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防SHP2抑制剂与KRASG12C抑制组合是例如在治疗癌症中有益的病症中使用此类组合和组合物的方法。类组合和组合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含TNO155和KRASG12C抑制剂的药物组合


[0001]本专利技术涉及包含TNO155和KRASG12C抑制剂的药物组合；包含所述药物组合的药物组合物；以及在治疗或预防其中SHP2抑制与KRASG12C抑制组合是有益的病症中、例如在治疗癌症中使用此类组合和组合物的方法。

技术介绍

[0002]TNO155是含有蛋白酪氨酸磷酸酶
‑
2(SHP2，由PTPN11基因编码)的口服生物可利用的Src同源
‑
2结构域变构抑制剂，该蛋白酪氨酸磷酸酶
‑
2将来自激活的受体酪氨酸激酶(RTK)的信号转导到下游途径(包括丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)途径)。SHP2还涉及免疫检查点和细胞因子受体信号传导。TNO155已在多种RTK依赖性人癌细胞系和体内肿瘤异种移植物中显示出功效。
[0003]Ras蛋白是指导细胞生长、分化、增殖和存活的信号传导途径的关键组分。RAS基因是人类癌症中经常发生突变的癌基因，约30％的人类癌症具有KRAS、NRAS或HRAS基因突变。致癌性Ras与Ras的甘氨酸12、甘氨酸13或谷氨酰胺61的突变有关。这些残基位于Ras的活性位点，并且突变导致下游效应途径(MAPK和PI3K途径)的异常激活。KRAS是癌症中最常发生突变的RAS基因，以下几种肿瘤类型在KRAS中表现出高频率的激活突变，包括：胰腺癌(患病率约90％)；结直肠癌(患病率约40％)；和非小细胞肺癌(患病率约30％)。KRAS突变可见于其他癌症类型，包括多发性骨髓瘤、子宫癌、胆管癌、胃癌、膀胱癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、横纹肌肉瘤、皮肤鳞状细胞癌、宫颈癌和睾丸生殖细胞癌。
[0004]G12C突变常见于RAS基因，在癌症类型中占所有KRAS的14％，所有NRAS的2％和所有HRAS突变的2％。G12C突变特别富集在KRAS突变型非小细胞肺癌中，其中约有一半携带这种突变。G12C突变不仅与肺癌有关，还见于其他RAS突变型癌症类型中，包括所有KRAS突变型结直肠癌的8％。
[0005]本专利技术的组合(TNO155和KRASG12C抑制剂)与任何单独的单一药剂相比，在治疗例如食管癌或头颈部鳞状细胞癌、结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌和肾细胞癌方面显示出改善的功效。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了药物组合，该药物组合包含：
[0007](a)SHP2抑制剂，其选自(3S，4S)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑4‑
胺(TNO155)或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
[0008]和
[0009]6‑
(4
‑
氨基
‑4‑
甲基哌啶
‑1‑
基)
‑3‑
(2，3
‑
二氯苯基)吡嗪
‑2‑
胺(SHP099)或其药学上可接受的盐，具有以下结构：
[0010]和
[0011](b)KRASG12C抑制剂。
[0012]TNO155或其药学上可接受的盐与KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐的组合在本文中也称为“本专利技术的组合”。
[0013]在本专利技术的组合的另一个实施例中，TNO155或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐是在相同配制品中。
[0014]在本专利技术的组合的另一个实施例中，TNO155或其药学上可接受的盐和KRASG12C抑制剂或其药学上可接受的盐是在分开的配制品中。
[0015]在另一个实施例中，本专利技术的组合用于同时或依序(以任何顺序)施用。
[0016]在另一个实施例中是用于治疗或预防有需要的受试者中的癌症的方法，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的本专利技术的组合。
[0017]在方法的另一个实施例中，癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
[0018]在方法的另一个实施例中，癌症选自结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌和非小细胞肺癌。
[0019]在方法的另一个实施例中，癌症是肾细胞癌。
[0020]在另一个实施例中，本专利技术的组合提供了在制造用于治疗癌症的药物中的用途，该癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。
[0021]在另一个实施例中是药物组合物，该药物组合物包含本专利技术的组合。
[0022]在另一个实施例中，药物组合物进一步包含如本文详述的一种或多种药学上可接受的赋形剂。
附图说明
[0023]图1：SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为SHP099和化合物1)的组合在一组KRASG12C肺癌细胞系的结晶紫细胞生长测定中增强了生长抑制。
[0024]图2：SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为SHP099和化合物1)的组合在一组KRASG12C肺
癌细胞系的结晶紫细胞生长测定中增强了生长抑制。
[0025]图3：SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为TNO155和化合物2)的组合在一组KRASG12C肺癌细胞系的结晶紫细胞生长测定中增强了生长抑制。
[0026]图4：SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为TNO155和化合物3)的组合在一组KRASG12C肺癌细胞系的结晶紫细胞生长测定中增强了生长抑制。
[0027]图5：SHP2和KRASG12C抑制剂(分别为TNO155和化合物2)的组合在KRASG12C Miapaca
‑
2异种移植模型中增强了体内肿瘤生长抑制。
[0028]定义
[0029]除非另外说明，否则上文和下文中使用的通用术语优选在本披露的上下文中具有以下含义，其中无论在什么情况下使用的更通用的术语可以彼此独立地由更具体的定义代替或保留，从而定义本专利技术的更详细实施例：
[0030]“KRASG12C抑制剂”是选自详述于以下文献中的化合物的化合物：WO 2013/155223、WO 2014/143659、WO 2014/152588、WO 2014/160200、WO 2015/054572、WO 2016/044772、WO 2016/049524、WO 2016164675、WO 2016168540、WO 2017/058805、WO 2017015562、WO 2017058728、WO 2017058768、WO 2017058792、WO 2017058805、WO 2017058807、WO 2017058902、WO 2017058915、WO 2017087528、WO 2017本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种治疗癌症的方法，所述方法包括将药物组合物与第二治疗剂组合施用于有需要的受试者，所述药物组合物包含(3S，4S)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑4‑
胺或其药学上可接受的盐。2.如权利要求1所述的方法，其中所述癌症选自：食管或头颈部鳞状细胞癌；结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌或非小细胞肺癌；以及肾细胞癌。3.如权利要求1或2所述的方法，其中将(3S，4S)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑4‑
胺或其药学上可接受的盐和所述第二治疗剂同时地、分开地或在一段时间内施用。4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的受试者的(3S，4S)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑4‑
胺或其药学上可接受的盐的量对治疗所述癌症是有效的。5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中施用于所述有需要的受试者的(3S，4S)
‑8‑
(6
‑
氨基
‑5‑
((2
‑
氨基
‑3‑
氯吡啶
‑4‑
基)硫代)吡嗪
‑2‑
基)
‑3‑
甲基
‑2‑
氧杂
‑8‑
氮杂螺[4.5]癸
‑4‑
胺或其药学上可接受的盐和第二治疗剂的量对治疗所述癌症是有效的。6.如权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述第二治疗剂是KRASG12C抑制剂。7.如权利要求6所述的方法，其中所述KRASG12C抑制剂选自1
‑
(4
‑
(6
‑
氯
‑8‑
氟
‑7‑
(3
‑
羟基
‑5‑
乙烯基苯基)喹唑啉
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮
‑‑
甲烷(1/2)(化合物1)、(S)
‑1‑
(4
‑
(6
‑
氯
‑8‑
氟
‑7‑
(2
‑
氟
‑6‑
羟基苯基)喹唑啉
‑4‑
基)哌嗪
‑1‑
基)丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(化合物2)、和2
‑
((S)
‑1‑
丙烯酰基
‑4‑
(2
‑
(((S)
‑1‑
甲基吡咯烷
‑2‑
基)甲氧基)
‑7‑
(萘
‑1‑
基)
‑
5，6，7，8
‑
四氢吡啶并[3，4
‑
d]嘧啶
‑4‑
基)哌嗪
‑2‑
基)乙腈(化合物3)，或其药学上可接受的盐。...

【专利技术属性】
技术研发人员：S，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：