IL-17特异性的双环肽配体制造技术

本发明专利技术涉及多肽，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在两个或更多个肽环。特别地，本发明专利技术描述了作为IL

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】IL
‑
17特异性的双环肽配体


[0001]本专利技术涉及多肽，其与分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在(subtended)两个或更多个肽环。特别地，本专利技术描述了作为IL
‑
17的高亲和力结合物的肽。本专利技术还包括包含与一个或多个效应子和/或官能团偶联的所述肽的药物偶联物，包含所述肽配体和药物偶联物的药物组合物，以及所述肽配体和药物偶联物在预防、抑制或治疗IL
‑
17介导的疾病或疾患中的用途。

技术介绍

[0002]环肽能够以高亲和力和靶标特异性与蛋白质靶标结合，因此是对于治疗剂开发有吸引力的分子类别。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢霉素或抗癌药奥曲肽(Driggers等人(2008),Nat Rev Drug Discov 7(7),608
‑
24)。良好的结合特性是由于肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔韧性降低所致。通常，大环与数百平方埃的表面结合，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(Wu等人(2007),Science 330,1066
‑
71)、具有与整联蛋白αVb3结合的Arg
‑
Gly
‑
Asp基序的环肽(Xiong等人(2002),Science 296(5565),151
‑
5)或结合尿激酶型纤溶酶原激活因子的环肽抑制剂upain
‑
1(Zhao等人(2007),J Struct Biol 160(1),1
‑
10)。
[0003]由于其环状构型，肽大环比线性肽柔韧性差，导致与靶标结合后熵损失较小，并导致更高的结合亲和力。与线性肽相比，降低的柔韧性还导致锁定靶标特异性构象，增加结合特异性。这种作用已通过一种基质金属蛋白酶8(MMP
‑
8)的有效的和选择性抑制剂得到了例证，该抑制剂在开环时失去相对于其他MMP的选择性(Cherney等人(1998),J Med Chem 41(11),1749
‑
51)。通过大环化获得的有利的结合性质在具有多于一个肽环的多环肽中更为显著，例如在万古霉素、乳酸链球菌肽和放线菌素中。
[0004]不同的研究团队先前已将具有半胱氨酸残基的多肽系于(tethered)一个合成的分子结构上(Kemp和McNamara(1985),J.Org.Chem；Timmerman等人(2005),Chem
‑
BioChem)。Meloen和同事已使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速定量地环化到合成支架上，以结构模拟蛋白质表面(Timmerman等人(2005),ChemBioChem)。WO 2004/077062和WO 2006/078161中公开了用于生成候选药物化合物的方法，其中所述化合物是通过将包含半胱氨酸的多肽连接到分子支架上而生成的，所述分子支架例如为三(溴甲基)苯。
[0005]已经开发了基于噬菌体展示的组合方法以生成和筛选针对目标靶标的双环肽的大型文库(Heinis等人(2009),Nat Chem Biol 5(7),502
‑
7和WO 2009/098450)。简而言之，在噬菌体上展示了包含三个半胱氨酸残基和两个有六个随机氨基酸的区域(Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys)的线性肽的组合文库，并通过将半胱氨酸侧链共价连接至小分子支架来进行环化。

技术实现思路

[0006]根据本专利技术的第一个方面，提供了一种IL
‑
17特异性的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，并且所述分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
[0007]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了一种药物偶联物，其包含与一个或多个效应子和/或官能团偶联的如本文所定义的肽配体。
[0008]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的肽配体或药物偶联物，与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合。
[0009]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了如本文所定义的肽配体或药物偶联物，其用于预防、抑制或治疗IL
‑
17介导的疾病或疾患。
具体实施方式
[0010]在一个实施方案中，所述环序列包含2至7个氨基酸。在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含2、5、6或7个氨基酸。
[0011]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由5个氨基酸组成。
[0012]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由6个氨基酸组成。
[0013]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的一个由2个氨基酸组成，另一个由7个氨基酸组成。
[0014]在一个实施方案中，所述肽配体是IL
‑
17A、IL
‑
17E或IL
‑
17F特异性的。
[0015]在一个实施方案中，所述肽配体是IL
‑
17A特异性的。
[0016]在一个实施方案中，所述肽配体是IL
‑
17A特异性的，并且所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由6个氨基酸组成，并且所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
[0017][0018][0019]和
[0020]其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，
[0021]或其药学上可接受的盐。
[0022]在一个进一步的实施方案中，所述肽配体是IL
‑
17A特异性的，并且所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由6个氨基酸组成，并且所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列：
[0023]A
‑
(SEQ ID NO:1)
‑
A(在本文中称为BCY2272)；
[0024]A
‑
(SEQ ID NO:1)
‑
A
‑
[Sar6]‑
K
‑
[Fl](在本文中称为BCY2310)；
[0025][Mca]‑
G
‑
[Sar5]‑
A
‑
(SEQ ID NO:1)
‑
A(在本文中称为BCY2309)；
[0026][Fl]‑
G
‑
[Sar5]‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种IL
‑
17特异性的肽配体，其包含多肽和分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，并且所述分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。2.如权利要求1所定义的肽配体，其中所述环序列包含2至7个氨基酸。3.如权利要求1或2所定义的肽配体，其中所述环序列包含2、5、6或7个氨基酸。4.如权利要求1至3中任一项所定义的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由5个氨基酸组成。5.如权利要求1至3中任一项所定义的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由6个氨基酸组成。6.如权利要求1至3中任一项所定义的肽配体，其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的一个由2个氨基酸组成，另一个由7个氨基酸组成。7.如权利要求1至6中任一项所定义的肽配体，其中所述肽配体是IL
‑
17A、IL
‑
17E或IL
‑
17F特异性的。8.如权利要求7所定义的肽配体，其是IL
‑
17A特异性的，并且所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列均由6个氨基酸组成，并且所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列：C
i
PQDLELC
ii
TFLFGDC
iii
(SEQ ID NO：1)；C
i
DQDELMC
ii
FLTGHQC
iii
(SEQ ID NO：2)；C
i
PENELYC
ii
FLSSQQC
iii
(SEQ ID NO：3)；C
i
DPDSLEC
ii
WIFNQTC
iii
(SEQ ID NO：4)；C
i
PDDELYC
ii
FLTGFKC
iii
(SEQ ID NO：5)；C
i
DDDELYC
ii
FLTNQQC
iii
(SEQ ID NO：6)；C
i
AEDELYC
ii
FLTNHTC
iii
(SEQ ID NO：7)；C
i
PDDELYC
ii
FLTGQHC
iii
(SEQ ID NO：8)；C
i
PDDELYC
ii
FLTGVPC
iii
(SEQ ID NO：9)；C
i
PDDELYC
ii
FLTGQTC
iii
(SEQ ID NO：10)；C
i
DTDPELC
ii
RFLNLDC
iii
(SEQ ID NO：11)；C
i
DTDVELC
ii
KFLGLDC
iii
(SEQ ID NO：12)；C
i
DTDPELC
ii
SFLGIAC
iii
(SEQ ID NO：13)；C
i
EGDPELC
ii
RFLGLEC
iii
(SEQ ID NO：14)；C
i
GTDPELC
ii
AFLGVDC
iii
(SEQ ID NO：15)；C
i
ETDLDLC
ii
AFLNIPC
iii
(SEQ ID NO：16)；C
i
ATDPELC
ii
RFLNLDC
iii
(SEQ ID NO：17)；C
i
QTDPELC
ii
RFLNLDC
iii
(SEQ ID NO：18)；C
i
DHDPELC
ii
RFLNLDC
iii
(SEQ ID NO：19)；C
i
DADPELC
ii
RFLNLDC
iii
(SEQ ID NO：20)；C
i
DGDPELC
ii
RFLNLDC
iii
(SEQ ID NO：21)；C
i
DTDPELC
i
MFLNLDC
iii
(SEQ ID NO：22)；C
i
DTDPELC
ii
RFLGLDC
iii
(SEQ ID NO：23)；
C
i
DTDPELC
ii
RFLRLDC
iii
(SEQ ID NO：24)；C
i
DTDPELC
ii
RFLNVDC
iii
(SEQ ID NO：25)；C
i
DTDPELC
ii
RFLNLKC
iii
(SEQ ID NO：26)；C
i
DTDPELC
ii
RFLNLPC
iii
(SEQ ID NO：27)；C
i
DTDPELC
ii
RFLNLTC
iii
(SEQ ID NO：28)；C
i
NNNSELC
ii
QFFGIEC
iii
(SEQ ID NO：29)；C
i
AGDVEWC
ii
AFWNLAC
iii
(SEQ ID NO：30)；C
i
GDDELLC
ii
WLGISTC
iii
(SEQ ID NO：31)；和其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别表示第一、第二和第三半胱氨酸残基，或其药学上可接受的盐；如：A
‑
(SEQ ID NO：1)
‑
A(在本文中称为BCY2272)；A
‑
(SEQ ID NO：1)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
K
‑
[F1](在本文中称为BCY2310)；[Mca]
‑
G
‑
[Sar5]
‑
A
‑
(SEQ ID NO：1)
‑
A(在本文中称为BCY2309)；[F1]
‑
G
‑
[Sar5]
‑
A
‑
(SEQ ID NO：1)
‑
A(在本文中称为BCY2311)；A
‑
(SEQ ID NO：2)
‑
A(在本文中称为BCY2265)；(SEQ ID NO：3)(在本文中称为BCY2232)；A
‑
(SEQ ID NO：3)
‑
A(在本文中称为BCY2231)；A
‑
(SEQ ID NO：3)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
K
‑
[F1](在本文中称为BCY2310)；A
‑
(SEQ ID NO：4)
‑
A(在本文中称为BCY2230)；A
‑
(SEQ ID NO：5)
‑
A(在本文中称为BCY2266)；A
‑
(SEQ ID NO：6)
‑
A(在本文中称为BCY2267)；A
‑
(SEQ ID NO：7)
‑
A(在本文中称为BCY2268)；A
‑
(SEQ ID NO：8)
‑
A(在本文中称为BCY2269)；A
‑
(SEQ ID NO：9)
‑
A(在本文中称为BCY2270)；A
‑
(SEQ ID NO：10)
‑
A(在本文中称为BCY2271)；A
‑
(SEQ ID NO：11)
‑
A(在本文中称为BCY2273)；A
‑
(SEQ ID NO：12)
‑
A(在本文中称为BCY2274)；A
‑
(SEQ ID NO：13)
‑
A(在本文中称为BCY2275)；A
‑
(SEQ ID NO：14)
‑
A(在本文中称为BCY2276)；A
‑
(SEQ ID NO：14)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
K
‑
[F1](在本文中称为BCY2315)；A
‑
(SEQ ID NO：15)
‑
A(在本文中称为BCY2277)；A
‑
(SEQ ID NO：16)
‑
A(在本文中称为BCY2278)；A
‑
(SEQ ID NO：17)
‑
A(在本文中称为BCY2279)；A
‑
(SEQ ID NO：18)
‑
A(在本文中称为BCY2280)；A
‑
(SEQ ID NO：19)
‑
A(在本文中称为BCY2282)；A
‑
(SEQ ID NO：20)
‑
A(在本文中称为BCY2283)；A
‑
(SEQ ID NO：21)
‑
A(在本文中称为BCY2284)；A
‑
(SEQ ID NO：22)
‑
A(在本文中称为BCY2285)；A
‑
(SEQ ID NO：23)
‑
A(在本文中称为BCY2286)；
A
‑
(SEQ ID NO：24)
‑
A(在本文中称为BCY2287)；A
‑
(SEQ ID NO：25)
‑
A(在本文中称为BCY2288)；A
‑
(SEQ ID NO：26)
‑
A(在本文中称为BCY2289)；A
‑
(SEQ ID NO：27)
‑
A(在本文中称为BCY2290)；A
‑
(SEQ ID NO：28)
‑
A(在本文中称为BCY2291)；A
‑
(SEQ ID NO：29)
‑
A
‑
[Sar6]
‑
K
‑
[F1](在本文中称为BCY2318)；A
‑
(SEQ ID NO：30)
‑
A
‑
[Sar6］
‑
K
‑
[F1](在本文中称为BCY2319)；和A
‑
(SEQ ID NO：31)
‑
A
‑
[Sar6］
‑
K
‑
[F1](在本文中称为BCY2320)；其中F1表示荧光素，Sar表示肌氨酸，Mca表示甲氧基香豆素
‑4‑
乙酸；特别是：A
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：拜斯科阿迪有限公司，
类型：发明
国别省市：