【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】CD38特异性的双环肽配体
[0001]本专利技术涉及与芳香族分子支架共价结合以使得两个或多个肽环在与支架的附着点之间相对的多肽。具体地,本专利技术描述的是CD38的高亲和力结合剂的肽。本专利技术还包括包含与一个或多个效应物和/或官能团缀合的所述肽的药物缀合物,包含所述肽配体和药物缀合物的药物组合物,以及所述肽配体和药物缀合物在预防、抑制或治疗CD38介导的疾病或病症中的用途。
技术介绍
[0002]环肽能够以高亲和力和靶向特异性结合于蛋白靶标,因此是对于治疗学的发展有吸引力的分子类型。事实上,临床上已经成功使用了几种环肽,例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂药物环孢菌素或抗癌药奥曲肽(Driggers等人(2008),Nat Rev Drug Discov 7(7),608
‑
24)。良好的结合性质源于肽和靶标之间形成的相对大的相互作用表面以及环状结构减少的构象柔性。典型地,大环结合于数百平方埃的表面,例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(Wu等人(2007),Science 330,1066
‑
71),与整联蛋白αVb3结合的具有Arg
‑
Gly
‑
Asp基序的环肽(Xiong等人(2002),Science 296(5565),151
‑
5),或与尿激酶型纤溶酶原激活物结合的环肽抑制剂upain
‑
1(Zhao等人(2007),J Struct Biol 160(1),1
‑
10)。
[ ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种CD38特异性的肽配体,其包含多肽和芳香族分子支架,所述多肽含有被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基,以及所述芳香族分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键,从而在所述分子支架上形成至少两个多肽环。2.根据权利要求1所限定的肽配体,其中所述环序列包含2、3、5、6或7个氨基酸。3.根据权利要求1或权利要求2所限定的肽配体,其包含选自以下的氨基酸序列:C
i
‑
F
‑
X1‑
L
‑
D
‑
X2‑
X3‑
C
ii
‑
F
‑
D
‑
X4‑
X5‑
X6‑
X7‑
C
iii
(SEQ ID NO:87);C
i
‑
I
‑
R/N
‑
Y
‑
G/A
‑
D/N
‑
I
‑
C
ii
‑
X1‑
D/H
‑
P/T
‑
D/E
‑
X2‑
X3‑
C
iii
(SEQ ID NO:88);C
i
‑
F
‑
X1‑
L
‑
D
‑
G
‑
E
‑
C
ii
‑
F
‑
X2‑
X3‑
G/P
‑
X4‑
X5‑
C
iii
(SEQ ID NO:89);C
i
VNFGSVC
ii
WDPDSRC
iii
(SEQ ID NO:2);C
i
‑
X1‑
X2‑
C
ii
‑
A
‑
D
‑
F/M
‑
P
‑
I
‑
X3‑
X4‑
C
iii
(SEQ ID NO:90);C
i
DYC
ii
VRLGLTGC
iii
(SEQ ID NO:74);C
i
GWC
ii
SDQIDGFC
iii
(SEQ ID NO:75);C
i
AWC
ii
SDPIDGFC
iii
(SEQ ID NO:76);C
i
DWC
ii
IDPGVSFC
iii
(SEQ ID NO:77);C
i
SWC
ii
VDDGLPFC
iii
(SEQ ID NO:78);C
i
TWC
ii
VDDGLSFC
iii
(SEQ ID NO:79);C
i
TWC
ii
VDDETWNC
iii
(SEQ ID NO:80);C
i
DYC
ii
IRLGLTGC
iii
(SEQ ID NO:81);C
i
DWC
ii
TDNIPGIC
iii
(SEQ ID NO:82);C
i
‑
A/N
‑
W/F
‑
L
‑
C
ii
‑
P/D
‑
N/D
‑
L
‑
C
iii
(SEQ ID NO:91);C
i
‑
D
‑
F
‑
T
‑
M
‑
P
‑
C
ii
‑
X1‑
X2‑
W
‑
X3‑
X4‑
C
iii
(SEQ ID NO:92);和C
i
IFDYDC
ii
DAWSAC
iii
(SEQ ID NO:28);或其药学上可接受的盐,其中X1‑
X6代表任何氨基酸残基,X7不存在或代表任何氨基酸,以及C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。4.根据权利要求1至3中任一项所限定的肽配体,其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基,所述两个环序列都由6个氨基酸组成,或者所述两个环序列中的一个由5个氨基酸组成,另一个由6个氨基酸组成,并且所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列:C
i
‑
F
‑
X1‑
L
‑
D
‑
X2‑
X3‑
C
ii
‑
F
‑
D
‑
X4‑
X5‑
X6‑
X7‑
C
iii
(SEQ ID NO:87);C
i
‑
I
‑
R/N
‑
Y
‑
G/A
‑
D/N
‑
I
‑
C
ii
‑
X1‑
D/H
‑
P/T
‑
D/E
‑
X2‑
X3‑
C
iii
(SEQ ID NO:88);C
i
‑
F
‑
X1‑
L
‑
D
‑
G
‑
E
‑
C
ii
‑
F
‑
X2‑
X3‑
G/P
‑
X4‑
X5‑
C
iii
(SEQ ID NO:89);和C
i
VNFGSVC
ii
WDPDSRC
iii
(SEQ ID NO:2);或其药学上可接受的盐,其中X1‑
X6代表任何氨基酸残基,X7不存在或代表任何氨基酸,以及C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。5.根据权利要求1至3中任一项所限定的肽配体,其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基,所述两个环序列中的第一个由2个氨基酸组成,而所述两个环序列中的第二个由7个氨基酸组成,并且所述肽配体包含选自以下的氨基酸序列:C
i
‑
X1‑
X2‑
C
ii
‑
A
‑
D
‑
F/M
‑
P
‑
I
‑
X3‑
X4‑
C
iii
(SEQ ID NO:90);C
i
DYC
ii
VRLGLTGC
iii
(SEQ ID NO:74);
C
i
GWC
ii
SDQIDGFC
iii
(SEQ ID NO:75);C
i
AWC
ii
SDPIDGFC
iii
(SEQ ID NO:76);C
i
DWC
ii
IDPGVSFC
iii
(SEQ ID NO:77);C
i
SWC
ii
VDDGLPFC
iii
(SEQ ID NO:78);C
i
TWC
ii
VDDGLSFC
iii
(SEQ ID NO:79);C
i
TWC
ii
VDDETWNC
iii
(SEQ ID NO:80);C
i
DYC
ii
IRLGLTGC
iii
(SEQ ID NO:81);和C
i
DWC
ii
TDNIPGIC
iii
(SEQ ID NO:82);或其药学上可接受的盐,其中X1‑
X4代表任何氨基酸残基,以及C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。6.根据权利要求1至3中任一项所限定的肽配体,其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基,所述两个环序列都由3个氨基酸组成,并且所述肽配体包括选自以下的氨基酸序列:C
i
‑
A/N
‑
W/F
‑
L
‑
C
ii
‑
P/D
‑
N/D
‑
L
‑
C
iii
(SEQ ID NO:91);或其药学上可接受的盐;其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。7.根据权利要求1至3中任一项所限定的肽配体,其中所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基,所述两个环序列都由5个氨基酸组成,并且所述肽配体包括选自以下的氨基酸序列:C
i
‑
D
‑
F
‑
T
‑
M
‑
P
‑
C
ii
‑
X1‑
X2‑
W
‑
X3‑
X4‑
C
iii
(SEQ ID NO:92);以及C
i
IFDYDC
ii
DAWSAC
iii
(SEQ ID NO:28);或其药学上可接受的盐,其中X1‑
X4代表任何氨基酸残基,以及C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基。8.根据权利要求3或权利要求4所限定的肽配体,其中C
i
‑
F
‑
X1‑
L
‑
D
‑
X2‑
X3‑
C
ii
‑
F
‑
D
‑
X4‑
X5‑
X6‑
X7‑
C
iii
(SEQ ID NO:87)的肽配体包含选自以下的氨基酸序列:C
i
FELDGTC
ii
FDWAQEC
iii
(SEQ ID NO:1);C
i
FWLDGEC
ii
FDWNHEC
iii
(SEQ ID NO:29);C
i
FHLDGEC
ii
FDLENTC
iii
(SEQ ID NO:30);C
i
FSLDGEC
ii
FDLSGEC
iii
(SEQ ID NO:32);C
i
FTLDGEC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:33);C
i
FKLDGVC
ii
FDLFHEC
iii
(SEQ ID NO:34);C
i
FMLDGEC
ii
FDLNKEC
iii
(SEQ ID NO:35);C
i
FKLDGEC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:36);C
i
FTLDGEC
ii
FDWDAEC
iii
(SEQ ID NO:37);C
i
FELDGSC
ii
FDFDHEC
iii
(SEQ ID NO:38);C
i
FTLDGEC
ii
FDVNREC
iii
(SEQ ID NO:39);C
i
FWLDHEC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:40);C
i
FQLDGEC
ii
FDIYREC
iii
(SEQ ID NO:41);C
i
FELDGNC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:42);C
i
FHLDGEC
ii
FDYEHEC
iii
(SEQ ID NO:43);
C
i
FSLDGEC
ii
FDIASEC
iii
(SEQ ID NO:44);C
i
FQLDGEC
ii
FDTSHEC
iii
(SEQ ID NO:45);C
i
FSLDGAC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:46);C
i
FVLDGEC
ii
FDYYEEC
iii
(SEQ ID NO:47);C
i
FRLDDEC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:48);C
i
FRLDGVC
ii
FDLDDEC
iii
(SEQ ID NO:49);C
i
FRLDGEC
ii
FDMGQEC
iii
(SEQ ID NO:50);C
i
FTLDGAC
ii
FDLDGEC
iii
(SEQ ID NO:51);C
i
FTLDGQC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:52);C
i
FLLDGEC
ii
FDWMQEC
iii
(SEQ ID NO:53);C
i
FELDGDC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:54);C
i
FTLDGTC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:55);C
i
FHLDGVC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:56);C
i
FYLDGTC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:57);C
i
FLLDGEC
ii
FDWAQEC
iii
(SEQ ID NO:58);C
i
FHLDGEC
ii
FDLAKTC
iii
(SEQ ID NO:59);C
i
FTLDGEC
ii
FDLDGWC
iii
(SEQ ID NO:62);C
i
FLLDGEC
ii
FDLIGEC
iii
(SEQ ID NO:63);C
i
FWLDGEC
ii
FDLGGQC
iii
(SEQ ID NO:67);C
i
FELDGEC
ii
FDLDNQC
iii
(SEQ ID NO:68);C
i
FWLDGEC
ii
FDLYGGC
iii
(SEQ ID NO:69);C
i
FRLDGEC
ii
FDISNEC
iii
(SEQ ID NO:70);C
i
FWLDGEC
ii
FDFGGC
iii
(SEQ ID NO:72);和C
i
FTLDGAC
ii
FDWTHEC
iii
(SEQ ID NO:73);或其药学上可接受的盐,其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基,例如:选自以下的氨基酸序列:A
‑
(SEQ ID NO:1)
‑
A(本文称为66
‑
01
‑
N002);A
‑
(SEQ ID NO:29)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
01
‑
N001);Ac
‑
(SEQ ID NO:29)(本文称为66
‑
08
‑
01
‑
N004);Ac
‑
(SEQ ID NO:29)
‑
A
‑
Sar6‑
K(本文称为66
‑
08
‑
01
‑
N005);Ac
‑
(SEQ ID NO:29)
‑
A
‑
Sar6‑
K(DOTA))(本文称为66
‑
08
‑
01
‑
N016);A
‑
(SEQ ID NO:30)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
44
‑
N001);Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO:30)
‑
A
‑
Sar6‑
K(生物素)(本文称为66
‑
08
‑
01
‑
N003);A
‑
(SEQ ID NO:32)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
02
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:33)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
03
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:34)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
04
‑
N001);Ac
‑
A
‑
(SEQ ID NO:35)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
05
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:36)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
06
‑
N001);
A
‑
(SEQ ID NO:37)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
07
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:38)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
09
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:39)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
13
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:40)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
15
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:41)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
17
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:42)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
18
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:43)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
20
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:44)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
22
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:45)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
24
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:46)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
26
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:47)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
27
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:48)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
28
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:49)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
29
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:50)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
30
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:51)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
31
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:52)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
32
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:53)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
33
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:54)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
34
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:55)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
35
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:56)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
36
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:57)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
41
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:58)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
43
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:59)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
45
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:62)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
48
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:63)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
49
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:67)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
53
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:68)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
54
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:69)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
55
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:70)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
56
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:72)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
58
‑
N001);和A
‑
(SEQ ID NO:73)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
N002)。9.根据权利要求3或权利要求4所限定的肽配体,其中C
i
‑
I
‑
R/N
‑
Y
‑
G/A
‑
D/N
‑
I
‑
C
ii
‑
X1‑
D/H
‑
P/T
‑
D/E
‑
X2‑
X3‑
C
iii
(SEQ ID NO:88)的肽配体包含选自以下的氨基酸序列:C
i
IRYGDIC
ii
YDPDHSC
iii
(SEQ ID NO:83);C
i
IRYGDIC
ii
FHPDYTC
iii
(SEQ ID NO:84);和C
i
INYANIC
ii
LDTEKMC
iii
(SEQ ID NO:85);或其药学上可接受的盐,其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基,例如:选自以下的氨基酸序列:
A
‑
(SEQ ID NO:83)
‑
A(本文称为66
‑
17
‑
01
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:84)
‑
A(本文称为66
‑
17
‑
N001);和A
‑
(SEQ ID NO:85)
‑
A(本文称为66
‑
18
‑
N001)。10.根据权利要求3或权利要求4所限定的肽配体,其中C
i
‑
F
‑
X1‑
L
‑
D
‑
G
‑
E
‑
C
ii
‑
F
‑
X2‑
X3‑
G/P
‑
X4‑
X5‑
C
iii
(SEQ ID NO:89)的肽配体包含选自以下的氨基酸序列:C
i
FELDGEC
ii
FHFGEPC
iii
(SEQ ID NO:60);C
i
FVLDGEC
ii
FEIGERC
iii
(SEQ ID NO:61);C
i
FELDGEC
ii
FSFPGTC
iii
(SEQ ID NO:64);C
i
FELDGEC
ii
FSWPYPC
iii
(SEQ ID NO:65);C
i
FTLDGEC
ii
FLLGENC
iii
(SEQ ID NO:66);和C
i
FELDGEC
ii
FNIGSKC
iii
(SEQ ID NO:71);或其药学上可接受的盐,其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基,例如:选自以下的氨基酸序列:A
‑
(SEQ ID NO:60)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
46
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:61)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
47
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:64)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
50
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:65)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
51
‑
N001);A
‑
(SEQ ID NO:66)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
52
‑
N001);和A
‑
(SEQ ID NO:71)
‑
A(本文称为66
‑
08
‑
57
‑
N001)。11.根据权利要求3或权利要求4所限定的肽配体,其中C
i
VNFGSVC
ii
WDPDSRC
iii
(SEQ ID NO:2)的肽配体包含选自以下的氨基酸序列:A
‑
(SEQ ID NO:2)
‑
A(本文称为66
‑
02
‑
N002)。12.根据权利要求3或权利要求5所限定的肽配体,其中C
i
‑
X1‑
X2‑
A
‑
D
‑
F/M
‑
C
ii
‑
P
‑
I
‑
X3‑
X4‑
C
iii
(SEQ ID NO:90)的肽配体包含选自以下的氨基酸序列:C
i
VPC
ii
ADFPIWYC
iii
(SEQ ID NO:3);C
i
VPC
ii
ADFPIWWC
iii
(SEQ ID NO:4);C
i
TPC
ii
ADFPIWSC
iii
(SEQ ID NO:5);C
i
TPC
ii
ADFPIHTC
iii
(SEQ ID NO:6);C
i
VHC
ii
ADFPIWGC
iii
(SEQ ID NO:7);C
i
VPC
ii
ADFPIWGC
iii
(SEQ ID NO:8);C
i
VMC
ii
ADFPIWGC
iii
(SEQ ID NO:9);C
i
TPC
ii
ADFPIWYC
iii
(SEQ ID NO:10);C
i
TPC
ii
ADFPILTC
iii
(SEQ ID NO:11);C
i
VAC
ii
ADFPIWGC
iii
(SEQ ID NO:12);C
i
TPC
ii
ADFPIYGC
iii
(SEQ ID NO:13);C
i
TPC
ii
ADFPILDC
iii
(SEQ ID NO:14);C
i
VKC
ii
ADFPIWGC
iii
(SEQ ID NO:15);C
i
TPC
ii
ADMPIWTC
iii
(SEQ ID NO:16);
C
i
IPC
ii
ADFPIWGC
iii
(SEQ ID NO:17);C
i
IPC
ii
ADFPISVC
iii
(SEQ ID NO:18);C
i
VPC
ii
ADFPISFC
iii
(SEQ ID NO:19);C
i
IPC
ii
ADFPISFC
iii
(SEQ ID NO:20);C
i
VPC
ii
ADFPISVC
iii
(SEQ ID NO:21);C
i
VPC
ii
ADFPIFTC
iii
(SEQ ID NO:22);C
i
IPC
ii
ADFPIFTC
iii
(SEQ ID NO:23);和C
i
TPC
ii
ADFPIWGC
iii
(SEQ ID NO:24);或其药学上可接受的盐;其中C
i
、C
ii
和C
iii
分别代表第一、第二和第三半胱氨酸残基,例如:选自以下的氨基酸序列:A
‑
(SEQ ID NO:3)
‑
A(本文称为66
‑
03
‑
00
‑
N004);(β
‑
Ala)
‑
Sar
10
‑
A
‑
(SEQ ID NO:3)(本文称为66
‑
03
‑
00
‑
N006);DOTA
‑
(β
‑
Ala)
‑
Sar
10
‑
A
‑
(SEQ ID NO:3)(本文称为66
‑
03
‑
00
‑
N007);Ac
‑
(SEQ ID NO:3)
‑
A
‑
Sar6‑
K(本文称为66
‑
03
‑
00
‑
N008);Ac
‑
(SEQ ID NO:3)
‑
A
‑
Sar6‑
(PG)(本...
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