一种奥拉帕利-镓复合纳米药物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种奥拉帕利

【技术实现步骤摘要】
一种奥拉帕利
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镓复合纳米药物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于生物医药领域，更具体地，涉及一种镓
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奥拉帕利复合纳米药物的绿色简便制备方法及其在抗肿瘤医药领域的应用。

技术介绍

[0002]卵巢癌作为一种常见的女性生殖器官恶性肿瘤，发病率居妇科恶性肿瘤第三位，死亡率更是高居妇科肿瘤首位。在过去三十年中，国内对于卵巢癌的治疗主要还是采用肿瘤细胞减灭术及基于铂类、紫杉烷类的化学疗法，存活率虽有所改善，但依然难以达到满意的减瘤效果，且存在着化疗耐药、复发转移、并发症多等问题，使得患者的5年存活率仅为39％。奥拉帕尼是一种PARP抑制剂，这类药物可以通过抑制PARP，减少甚至阻止携带有受损BRCA基因的癌细胞进行DNA修复，从而在DNA损伤位点PARP
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DNA复合物增加，达到杀死癌细胞死亡的目的。然后，PARP抑制剂也与其他化疗药同样面临耐药问题，了解该药物产生耐药性的分子机制，寻找可以联合或单独用药克服耐药性的适当化合物迫在眉睫。
[0003]镓元素的化学性质与铁元素具有众多的相似性，如铁离子和镓离子在核半径上有广泛的相似性，配位化学、电离势、电负性、电子亲和和离子键的趋势也具有较大的类比性。因而，生物系统或者组织很难或者不能区分这两种金属元素。镓也能与铁蛋白和血清蛋白结合，从而镓能与铁进行竞争来清除血浆中铁蛋白结合的铁，清除肿瘤细胞中营养铁元素，并且破坏肿瘤细胞内铁代谢水平。先前的大量的研究证明铁元素是许多含铁和硫的酶的重要组成部分，也是柠檬酸循环和线粒体电子传递链，在细胞生命活动中发挥着重要作用。同时，铁是核糖核苷酸R2亚基活性所必需的还原酶，负责脱氧核糖核苷酸合成的酶，是DNA合成中的限速步骤，在DNA合成修复过程中具有重要的作用。因此镓离子作为破坏肿瘤细胞铁代谢，从而肿瘤细胞增殖在临床上具有较大的应用前景。但是，在正常生理pH条件下，镓离子主要以氢氧化镓[Ga(OH)4‑
]盐的形式存在，其溶解性差且生物利用度差。此外，其可能引起肾毒性和肾酸中毒，其他报道的不良反应还包括小细胞性贫血，阻碍其在体内广泛应用前景。因此，本专利将能扰乱耐药肿瘤细胞的铁代谢过程的镓离子与牛血清白蛋白形成金属离子配位复合溶液，然后与没食子酸酚族反应生成配位聚合物纳米粒子，最后奥拉帕利通过疏水效应自主装形成镓
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奥拉帕利复合纳米药物，结合了镓离子和奥拉帕利疗效优点的同时，还能克服分别的缺点，在卵巢癌治疗领域具有较大的应用前景。

技术实现思路

[0004]本专利技术的目的是针对现有技术的不足，提供一种奥拉帕利
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镓复合纳米药物及其制备方法和应用。
[0005]本专利技术采用的技术方案具体如下：
[0006]一种奥拉帕利
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镓复合纳米药物的制备方法，包含以下步骤：
[0007](1)配置金属离子配位复合溶液；所述金属离子配位复合溶液中，牛血清白蛋白、Ga离子的质量比为33.3：2.2，Ga离子的浓度为0.44mg/mL。
[0008](2)在金属离子配位复合溶液中滴加没食子酸酚族化合物水溶液，室温反应3小时生成配位聚合物纳米粒子，得到聚合物纳米粒子溶液；滴加的没食子酸酚族化合物与Ga离子的质量比为8.8:20.5。
[0009](3)将奥拉帕利溶解在疏水有机溶剂中形成溶液并滴加到聚合物纳米粒子溶液中，奥拉帕利通过疏水效应自主装形成镓
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奥拉帕利复合纳米药物，纯化干燥后得到成品。其中，奥拉帕利与Ga离子的摩尔配比为1：12.6。优选地，将奥拉帕利溶液滴加到A溶液中后搅拌12小时，使其自组装完全。
[0010]进一步地，所述步骤1中，将牛血清白蛋白、Ga离子分别溶解于水中后再混合形成金属离子配位复合溶液。其中，牛血清白蛋白水溶液的质量浓度为6.65～8mg/mL,三价Ga离子水溶液的质量浓度为4mg/mL。
[0011]优选的，可在避光条件下将Ga离子的水溶液和牛血清白蛋白的水溶液不计先后顺序地混合。
[0012]进一步地，所述步骤2中，没食子酸酚族化合物为3,4,5
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三羟基苯甲酸。
[0013]进一步地，3,4,5
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三羟基苯甲酸水溶液的质量浓度为10mg/mL。
[0014]进一步地，所述Ga离子通过氯化镓(GaCl3)、硝酸镓(Ga(NO3)2)中的一种或两种按任意比例溶于水中获得。
[0015]进一步地，所述步骤3中，所述疏水有机溶剂由二甲基亚砜，酒精中一种或多种按任意比例混合组成。
[0016]进一步地，所述步骤3中，奥拉帕利溶解在疏水有机溶剂的浓度为100mM。
[0017]进一步地，所述步骤3中，采用透析袋纯化，干燥方法为冷冻干燥。
[0018]本专利技术还提供一种上述制备方法制得的镓
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奥拉帕利复合纳米药物，所述镓
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奥拉帕利复合纳米药物包含Ga、C、O、N、S五种元素，包含静电键和配位键，复合纳米药物的粒径范围为1～10nm。在水溶液中呈现均匀的粒径分布。
[0019]上述镓
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奥拉帕利复合纳米药物在制备作为人和/或动物体内和/或者体外细胞抗卵巢癌药物中的应用。
[0020]本专利技术的有益效果在于：本专利技术将金属镓离子(Ga
3+
)与生物相容性大分子白蛋白以及小分子没食子酸酚族化合物在水溶液中通过配体结合的方法形成配位聚合物纳米粒子，最后奥拉帕利通过疏水效应自主装形成镓
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奥拉帕利复合纳米药物。该方法生产工艺在室温下进行，且操作简易、产率高、重复性好，可实现低成本大规模生产。制备的纳米药物在保留具有干扰肿瘤细胞铁代谢的Ga离子与干扰肿瘤细胞DNA修复的奥拉帕利药物抗肿瘤效应的同时，还发挥了联合治疗效果的效应即Ga离子促进了奥拉帕利药物的对卵巢癌抗肿瘤效应。且提高Ga离子生物利用度以及提高Ga离子的生物相容性，对于临床
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奥拉帕利PARP抑制剂的抗肿瘤效应具有较大的促进效应。
附图说明
[0021]图1：奥拉帕利
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镓复合纳米药物(Olaparib
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Ga)的合成与表征结果示意图。其中，A、B分别为TEM明暗场图像(比例尺为20nm)。C为Olaparib
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Ga的DLS谱图。D为Olaparib
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Ga的能量色散x射线能谱图。E为Olaparib
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Ga，Olaparib以及超纯水的紫外可见分光光度谱图。F为Olaparib
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Ga复合纳米药物的TG曲线示意图。
[0022]图2：Olaparib、Olaparib
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Ga两种药物不同浓度条件下处理后SKOV3(A)和OVCAR3(B)两种细胞存活率结果图及Olaparib、Olaparib
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Ga两种药物不同时间条件下，SKOV本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种奥拉帕利
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镓复合纳米药物的制备方法，其特征在于，包含以下步骤：(1)配置金属离子配位复合溶液；所述金属离子配位复合溶液中，牛血清白蛋白、Ga离子的质量比为33.3:2.2，Ga离子的浓度为0.44mg/mL。(2)在金属离子配位复合溶液中滴加没食子酸酚族化合物水溶液，室温反应3小时生成配位聚合物纳米粒子，得到聚合物纳米粒子溶液；滴加的没食子酸酚族化合物与Ga离子的质量比为8.8:20.5。(3)将奥拉帕利溶解在疏水有机溶剂中形成溶液并滴加到聚合物纳米粒子溶液中，奥拉帕利通过疏水效应自主装在配位聚合物纳米粒子上形成镓
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奥拉帕利复合纳米药物，纯化干燥后得到奥拉帕利
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镓复合纳米药物。其中，奥拉帕利与Ga离子的摩尔配比为1:12.6。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1中，将牛血清白蛋白、Ga离子化合物分别溶解于水中，得到牛血清白蛋白水溶液和三价Ga离子水溶液，然后再混合形成金属离子配位复合溶液。其中，牛血清白蛋白水溶液的质量浓度为6.65～8mg/mL,三价Ga离子水溶液的质量浓度为4mg/mL。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2中，没食子酸酚族化合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：许君芬，李杨杨，吕卫国，
申请(专利权)人：浙江大学医学院附属妇产科医院，
类型：发明
国别省市：