7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺衍生物制造技术

本发明专利技术提供一种抑制EGFR的新型的化合物或其盐。根据本发明专利技术的一个方式，提供以下通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺衍生物


[0001]本专利技术涉及具有表皮生长因子受体(Epidermal Growth Factor Receptor，EGFR)抑制作用的取代化合物以及含有这些化合物作为有效成分的医药组合物。

技术介绍

[0002]EGFR是受体型酪氨酸激酶，在正常组织中与作为配体的表皮生长因子(Epidermal Growth Factor，EGF)结合而发挥生理功能，在上皮组织中参与增殖和细胞凋亡抑制等(非专利文献1)。
[0003]另外，EGFR也是癌基因之一，EGFR基因的扩增、蛋白质的高表达或变异在各种各样的癌种类例如头颈部癌、乳腺癌、大肠癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、皮肤癌、脑肿瘤等中已知(非专利文献2)。东亚和欧美各国中，人口每10万人中约90人到105人每年因癌而死亡，是导致死亡的首要原因(非专利文献3)。其中，因肺癌致死的人数在整个世界上每年约达到140万人，非小细胞肺癌占到肺癌的80％以上，所以希望开发出有效的治疗方法(非专利文献4)。
[0004]近年来这些癌的原因基因不断被确定，EGFR基因的变异也是其中之一，带来活性型变异EGFR蛋白质。活性型变异EGFR蛋白质是指例如外显子19的一部分(746－750位氨基酸等)缺失后的蛋白(EGFR(Del19))或第858位氨基酸从亮氨酸突变成精氨酸后的蛋白(EGFR(L858R))等，在日本报道了例如非小细胞肺癌的20－40％中存在这样的变异，另外，在欧美也报道了非小细胞肺癌的10－15％中存在这样的变异。具有这些变异的非小细胞肺癌对于抑制EGFR的激酶活性的药剂(EGFR抑制剂)吉非替尼(gefitinib)(商品名Iressa(注册商标))和厄洛替尼(erlotinib)(商品名Tarceva(注册商标))的敏感性高，因此这些药剂在日本和欧美作为治疗药使用。但是，从使用开始经过6－12个月后就会获得对吉非替尼和厄洛替尼的耐受性而导致治疗效果减弱，因此该获得耐受性在具有高敏感性变异型EGFR的非小细胞肺癌的治疗中成为了严重的问题。判明了该获得耐受性的约50％是由于在EGFR基因产生了第2变异，结果第790位氨基酸从苏氨酸变成甲硫氨酸而得到的耐受性型变异EGFR蛋白质(EGFR(Del19/T790M)或EGFR(T790M/L858R))的出现造成的，对具有该药剂耐受性变异型EGFR的非小细胞肺癌也有效的治疗药的开发成为了重要的课题(非专利文献5)。
[0005]之后，进行了对耐受性型变异EGFR蛋白质(EGFR(Del19/T790M)和EGFR(T790M/L858R))有效的EGFR抑制剂的开发，奥西替尼(osimertinib)(商品名Tagrisso(注册商标))在日本和欧美已经得到了许可。其结果，在临床上作为继对于EGFR阳性肺癌的一次治疗药的吉非替尼和厄洛替尼之后开出处方的二次治疗药使用。但已知在使用奥西替尼后，经过约10个月效果再次减弱，获得耐受性。基因解析的结果表明，作为奥西替尼耐受性型变异，进一步出现了第797位氨基酸从半胱氨酸变成丝氨酸得到的EGFR(Del19/T790M/C797S)和EGFR(T790M/C797S/L858R)。因此，需要开发出对发生了活性型变异和两种耐受性变异的具有EGFR三重变异的非小细胞性肺癌也有效的治疗方法(非专利文献6)。
[0006]最近，变成了奥西替尼除了作为以往的对EGFR阳性非小细胞性肺癌的二次治疗药
利用之外，还作为一次治疗药在临床上应用的治疗体系。报道了在该情况下，产生除了活性型变异之外、还作为新的耐受性变异第797位氨基酸突变成丝氨酸的双重变异型的EGFR(Del19/C797S)和EGFR(L858R/C797S)。因此，为了对于对奥西替尼为药剂耐受性或不响应的EGFR阳性肺癌细胞显示效果，需要开发出抑制该双重变异耐受性型EGFR蛋白质的EGFR抑制剂(非专利文献7)。
[0007]现有技术文献
[0008]专利文献
[0009]专利文献1：国际公开WO2013/118817号小册子
[0010]非专利文献
[0011]非专利文献1：Nature Rev.Cancer，vol.6，pp803－811(2006)
[0012]非专利文献2：Current Opinion in Oncology，vol.13，pp506－513(2001)
[0013]非专利文献3：International Agency for Research on Cancer，WHO，Cancer Fact Sheets，“All Cancers”(2018)[平成31年2月13日检索]、网址<URL：http://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/cancers/39
‑
All
‑
cancers
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fact
‑
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[0014]非专利文献4：Lung Cancer，vol.69，pp1－12(2010)
[0015]非专利文献5：Nature Rev.Cancer，vol.10，pp760－774(2010)
[0016]非专利文献6：ESMO Open，vol.1，e000060(2016)
[0017]非专利文献7：J.Clin.Oncol.，vol.36，pp841－849(2018)

技术实现思路

[0018]专利技术所要解决的技术问题
[0019]基于这样的治疗体系的状况，要求开发出在奥西替尼在二次治疗中使用时的耐受性型变异和在一次治疗中使用时的耐受性型变异这两种情况下都有效的药剂。即，期待通过给予相比于对除了活性型变异之外第790位氨基酸突变成甲硫氨酸且第797位氨基酸突变成丝氨酸且表达了厄洛替尼、吉非替尼、奥西替尼药剂耐受性变异型EGFR的细胞、或者除了活性型变异之外第797位氨基酸突变成丝氨酸且表达了奥西替尼药剂耐受性型变异EGFR的细胞的抑制活性，对野生型EGFR的抑制活性较弱的药剂，在不强烈出现皮肤或消化道中的副作用的给药量下能够抑制具有药剂耐受性变异型EGFR的非小细胞肺癌细胞的增殖。
[0020]如上所述，EGFR抑制剂可以期待在癌治疗中的效果，但在目前的状况下，发生了活性型变异和奥西替尼耐受性变异的癌中临床上的效果并不能令人满意。
[0021]基于如上所述的状况，需求抑制EGFR的新型的化合物或其盐。此外，还需求抑制变异型EGFR、例如EGFR(Del19/C797S)、EGFR(L858R/C797S)、EGFR(Del19/T790M/C797S)或EGFR(L858R/T790M/C797S)，但对野生型的EGFR(WT)的抑制活性较弱的新型的化合物或其盐。
[0022]用于解决技术问题的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种下述通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐，式中，R1为氢原子或者可以具有取代基的C1－C3烷基，X为NR2R3、OR4或者可以具有取代基的单环式或多环式的饱和或不饱和杂环基，R2为氢原子或者可以具有取代基的C1－C6烷基，R3为氢原子、C(＝O)R5、C(＝S)R6、S(＝O)2R7、可以具有取代基的C1－C6烷基、或者可以具有取代基的C3－C7环烷基，R4为氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的羰基氨基，R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的C1－C6烷氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的4－10元的单环式或多环式的饱和杂环基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、可以具有取代基的6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，R6为氢原子、可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、或者可以具有取代基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4－10元的单环式或多环式的饱和杂环基，R7为可以具有取代基的C1－C6烷基、可以具有取代基的C3－C7环烷基、可以具有取代基的5－10元的饱和或不饱和杂环基、可以具有取代基的6－10元的芳香族烃基，环A为双环[2.2.1]庚烷或者双环[2.2.2]辛烷，n表示0至3的任意整数。2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子或者C1－C3烷基。3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为NR2R3、OR4或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，R2为氢原子或者C1－C6烷基，R3为C(＝O)R5、C(＝S)R6或者可以具有取代基的C1－C6烷基，其中，C1－C6烷基的所述取代基为氰基、卤原子、或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－7元
的单环式的不饱和杂环基，R4为氢原子，R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基，R6为C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、或者可以具有C1－C6烷基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的4－10元的单环式或多环式的饱和杂环基。4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为0或1。5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为氢原子。6.如权利要求1～5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为NR2R3或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－7元的单环式的饱和或不饱和杂环基，R2为氢原子，R3为C(＝O)R5，R5为可以具有取代基的C1－C6烷基、C1－C6烷氧基、C1－C6单烷基氨基或二烷基氨基、可以具有取代基的5－10元的单环式或多环式的不饱和杂环基、或者6－10元的单环式或多环式的芳香族烃基。7.如权利要求1～6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，X为NR2R3或者具有1～3个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－7元的单环式的饱和杂环基，R2为氢原子，R3为C(＝O)R5，R5为可以具有卤原子的C1－C6烷基、或者可以具有C1－C6烷基的具有1～4个选自氮原子、氧原子和硫原子中的杂原子的5－10元的单环式或多环式的完全不饱和或部分饱和的杂环基。8.如权利要求1～7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，环A为双环[2.2.1]庚烷。9.如权利要求1～8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为0。10.如权利要求1～9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述取代基选自卤原子、氰基、硝基、氨基、羟基、烷基、卤代烷基、环烷基、芳烷基、烷氧基、甲基磺酰基、烷氧基烷基、羟基烷基、氟代甲氧基、单烷基氨基或二烷基氨基、单烷基氨基烷基或二烷基氨基烷基、羰基氨基、氧代基、氧化物基、羧基、烷氧基羰基、氧化膦基、饱和或不饱和杂环基、杂环烷基和芳香族烃基。11.一种化合物或其药学上可接受的盐，其选自下列化合物：(1)6
‑
乙炔基
‑7‑
(4
‑
吗啉代双环[2.2.1]庚烷
‑1‑
基)
‑5‑
(喹啉
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺，
(2)N
‑
(4
‑
(4
‑
氨基
‑6‑
乙炔基
‑5‑
(喹啉
‑3‑
基)
‑
7H
‑
吡咯并[2,3
‑
d]嘧啶
‑7‑
基)双环[2.2.1]庚烷
‑1‑
基)
‑1‑
甲基
‑
1H
‑
吡唑
‑5‑
甲酰胺，(3)N
‑
(4
‑
(4
‑
氨基
‑6‑
乙炔基
‑5‑
(喹啉
‑3‑
基)
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：山本冬树，水谷尊志，春日秀文，渕田大和，原翔辉，小早川优，荻野悦夫，
申请(专利权)人：大鹏药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：