PD-L1特异性的双环肽配体制造技术

本发明专利技术涉及多肽，其与非芳香族分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在两个或更多个肽环。特别地，本发明专利技术描述了作为PD

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】PD
‑
L1特异性的双环肽配体


[0001]本专利技术涉及多肽，其与非芳香族分子支架共价结合，使得在支架的连接点之间对向存在(subtend)两个或更多个肽环。特别地，本专利技术描述了作为PD
‑
L1的高亲和力结合物的肽。本专利技术还包括包含与一个或多个效应子和/或官能团偶联的所述肽的药物偶联物，包含所述肽配体和药物偶联物的药物组合物，以及所述肽配体和药物偶联物在预防、抑制或治疗PD
‑
L1介导的疾病或疾患中的用途。

技术介绍

[0002]环肽能够以高亲和力和靶标特异性与蛋白质靶标结合，因此是对于治疗剂开发有吸引力的分子类别。事实上，临床上已经成功使用了几种环肽，例如抗菌肽万古霉素、免疫抑制剂环孢霉素或抗癌药奥曲肽(Driggers等人(2008),Nat Rev Drug Discov 7(7),608
‑
24)。良好的结合特性是由于肽与靶标之间形成的相对较大的相互作用表面以及环状结构的构象柔韧性降低所致。通常，大环与数百平方埃的表面结合，例如环肽CXCR4拮抗剂CVX15(；Wu等人(2007),Science 330,1066
‑
71)、具有与整联蛋白αVb3结合的Arg
‑
Gly
‑
Asp基序的环肽(Xiong等人(2002),Science 296(5565),151
‑
5)或结合尿激酶型纤溶酶原激活因子的环肽抑制剂upain
‑
1(；Zhao等人(2007),J Struct Biol 160(1),1
‑
10)。
[0003]由于其环状构型，肽大环比线性肽柔韧性差，导致与靶标结合后熵损失较小，并导致更高的结合亲和力。与线性肽相比，降低的柔韧性还导致锁定靶标特异性构象，增加结合特异性。这种作用已通过一种基质金属蛋白酶8(MMP
‑
8)的有效的和选择性抑制剂得到了例证，该抑制剂在开环时失去相对于其他MMP的选择性(Cherney等人(1998),J Med Chem 41(11),1749
‑
51)。通过大环化获得的有利的结合性质在具有多于一个肽环的多环肽中更为显著，例如在万古霉素、乳酸链球菌肽和放线菌素中。
[0004]不同的研究团队先前已将具有半胱氨酸残基的多肽系于(tethered)一个合成的分子结构上(Kemp和McNamara(1985),J.Org.Chem；Timmerman等人(2005),ChemBioChem)。Meloen和同事已使用三(溴甲基)苯和相关分子将多个肽环快速定量地环化到合成支架上，以结构模拟蛋白质表面(Timmerman等人(2005),ChemBioChem)。生成候选药物化合物的方法，其中所述化合物是通过将包含半胱氨酸的多肽连接到分子支架上而生成的，所述分子支架例如为1,1',1
”‑
(1,3,5
‑
三嗪烷
‑
1,3,5
‑
三基)三丙
‑1‑
烯
‑2‑
酮(TATA)(Heinis等人(2014),Angewandte Chemie,International Edition 53(6),1602
‑
1606)。
[0005]已经开发了基于噬菌体展示的组合方法以生成和筛选针对目标靶标的双环肽的大型文库(Heinis等人(2009),Nat Chem Biol 5(7),502
‑
7和WO 2009/098450)。简而言之，在噬菌体上展示了包含三个半胱氨酸残基和两个有六个随机氨基酸的区域(Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys
‑
(Xaa)6‑
Cys)的线性肽的组合文库，并通过将半胱氨酸侧链共价连接至小分子支架来进行环化。

技术实现思路

[0006]根据本专利技术的第一个方面，提供了一种PD
‑
L1特异性的肽配体，其包含多肽和非芳香族分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，并且所述非芳香族分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
[0007]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了一种药物偶联物，其包含与一个或多个效应子和/或官能团偶联的如本文所定义的肽配体。
[0008]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了一种药物组合物，其包含如本文所定义的肽配体或药物偶联物，与一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0009]根据本专利技术的一个进一步的方面，提供了如本文所定义的肽配体或药物偶联物，其用于预防、抑制或治疗PD
‑
L1介导的疾病或疾患。
附图说明
[0010]图1：使用BCY10467、BCY10939和BCY10959进行PD
‑
1/PD
‑
L1阻断生物试验的结果。
具体实施方式
[0011]根据本专利技术的一个可以提及的特别的方面，提供了一种PD
‑
L1特异性的肽配体，其包含多肽和非芳香族分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个半胱氨酸残基，并且所述非芳香族分子支架与所述多肽的半胱氨酸残基形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。
[0012]在一个实施方案中，所述环序列包含3、5、6、7或9个氨基酸。
[0013]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的第一个由7个氨基酸组成，第二个由5个氨基酸组成。
[0014]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团(即两个Cys残基和一个Pen残基)，所述两个环序列的第一个由7个氨基酸组成，第二个由5个氨基酸组成。
[0015]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由7个氨基酸组成，第二个由5个氨基酸组成。
[0016]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的第一个由5个氨基酸组成，第二个由6个氨基酸组成。
[0017]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由5个氨基酸组成，第二个由6个氨基酸组成。
[0018]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的第一个由3个氨基酸组成，第二个由9个氨基酸组成。
[0019]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个半胱氨酸残基，所述两个环序列的第一个由3个氨基酸组成，第二个由9个氨基酸组成。
[0020]在一个进一步的实施方案中，所述环序列包含被两个环序列隔开的三个反应性基团，所述两个环序列的第一个本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种PD
‑
L1特异性的肽配体，其包含多肽和非芳香族分子支架，所述多肽包含被至少两个环序列隔开的至少三个反应性基团，并且所述非芳香族分子支架与所述多肽的反应性基团形成共价键，使得在分子支架上形成至少两个多肽环。2.如权利要求1所定义的肽配体，其中所述环序列包含3、5、6、7或9个氨基酸。3.如权利要求1或2所定义的肽配体，其中所述反应性基团选自半胱氨酸和/或青霉胺残基。4.如权利要求1至3中任一项所定义的肽配体，其包含选自以下的氨基酸序列：C
i
SWSWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：1)；C
i
STSWMNLC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO：2)；C
i
SPTWTNTC
ii
IQLGLC
iii
(SEQ ID NO：3)；C
i
TPNWNAMC
ii
LKLNLC
iii
(SEQ ID NO：4)；C
i
DVFTHC
ii
ILLAKPC
iii
(SEQ ID NO：5)；C
i
SESWSNMC
ii
VSLGLC
iii
(SEQ ID NO：6)；C
i
SAEWRNMC
ii
VQLDLC
iii
(SEQ ID NO：7)；C
i
SASWSNMC
ii
VELGLC
iii
(SEQ ID NO：8)；C
i
SDNWLNMC
ii
VELGLC
iii
(SEQ ID NO：9)；C
i
SESWSAMC
ii
ASLGLC
iii
(SEQ ID NO：10)；C
i
SESWSNMC
ii
KSLGLC
iii
(SEQ ID NO：11)；C
i
SESWRNMC
ii
VQLNLC
iii
(SEQ ID NO：12)；C
i
SPEWTNMC
ii
VQLHLC
iii
(SEQ ID NO：13)；C
i
STQWNNMC
ii
VQLGLC
iii
(SEQ ID NO：14)；C
i
SSSWTNMC
ii
VQLGLC
iii
(SEQ ID NO：15)；C
i
SAEWRNMC
ii
VELNLC
iii
(SEQ ID NO：16)；C
i
SPEWKNMC
ii
ITLNLC
iii
(SEQ ID NO：17)；C
i
[HArg]DWC
ii
HWTFSHGHPC
iii
(SEQ ID NO：18)；C
i
SAGWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：19)；C
i
SAGWLTMC
ii
Q[K(PYA)]LHLC
iii
(SEQ ID NO：20)；C
i
S[Aib]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：21)；C
i
S[Abu]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：22)；C
i
SA[HSer]WLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：23)；C
i
SAGWLT[Nle]C
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：24)；C
i
S[dA]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：25)；C
i
S[HSer]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：26)；C
i
S[Nle]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：27)；C
i
SAGWLT[HPhe]C
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：28)；C
i
SAGWLTMC
ii
VQLGLC
iii
(SEQ ID NO：29)；C
i
SAGWLTMC
ii
[Chg]KLHLC
iii
(SEQ ID NO：30)；C
i
SAGWLTMC
ii
LKLHLC
iii
(SEQ ID NO：31)；C
i
SAGWLTMC
ii
Q[Nle]LHLC
iii
(SEQ ID NO：32)；
C
i
SAGWLTMC
ii
Q[HSer]LHLC
iii
(SEQ ID NO；33)；C
i
SAGWLTMC
ii
QK[Nle]HLC
iii
(SEQ ID NO：34)；C
i
SAGWLTMC
ii
QKL[dA]LC
iii
(SEQ ID NO：35)；C
i
SAGWLTMC
ii
QKL[Aib]LC
iii
(SEQ ID NO：36)；C
i
SAGWLTMC
ii
QKLH[Nle]C
iii
(SEQ ID NO：37)；C
i
SAGWLTMC
ii
QRLHLC
iii
(SEQ ID NO：38)；C
i
SAGWLTMC
ii
QKLH[Nva]C
iii
(SEQ ID NO：39)；C
i
SAGWLTMC
ii
QK[Nva]HLC
iii
(SEQ ID NO：40)；C
i
SAGWLT[Nva]C
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：41)；C
i
SAGWLTMC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO：42)；C
i
S[Aib]GWLT[HPhe]C
ii
LKL[Aib]LC
iii
(SEQ ID NO：43)；C
i
SAG[7
‑
AzaW]LTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：44)；C
i
SAGWLTMC
ii
[Aad]KLHLC
iii
(SEQ ID NO：45)；C
i
SAEWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：46)；C
i
SA[Aad]WLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：47)；C
i
SAGWLTMC
ii
EKLHLC
iii
(SEQ ID NO：48)；C
i
SAGWLTMC
ii
[Cpa]KLHLC
iii
(SEQ ID NO：49)；C
i
[AlloThr]AGWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：50)；C
i
SAGW[Cpa]TMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：51)；C
i
SAGWLTMC
ii
QKLH[Cpa]C
iii
(SEQ ID NO：52)；C
i
S[Nle]GWLT[HPhe]C
ii
LKL[Aib]LC
iii
(SEQ ID NO：53)；C
i
SEGWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：54)；C
i
S[Aad]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：55)；C
i
SDQWMQMC
ii
SKLTC
iii
(SEQ ID NO：56)；C
i
SDGWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：57)；C
i
SDEWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：58)；C
i
SNSWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：59)；C
i
SPAWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：60)；C
i
SPEWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：61)；C
i
SPGWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：62)；C
i
SPQWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：63)；C
i
SPSWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：64)；C
i
SDSWKTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：65)；C
i
SESWSTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：66)；C
i
SPSWRTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：67)；C
i
SPSWRNMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：68)；C
i
SWSWLTMC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO：69)；C
i
SWSWLTMC
ii
QKLDLC
iii
(SEQ ID NO：70)；C
i
SSSWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：71)；
C
i
SWSWLNMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：72)；C
i
DPLC
ii
LSIRASLGLC
iii
(SEQ ID NO：73)；C
i
DPLC
ii
LSIKRSLGLC
iii
(SEQ ID NO：74)；C
i
DPLC
ii
LSIKRQLGLC
iii
(SEQ ID NO：75)；C
i
DPLC
ii
LSIKRKLGLC
iii
(SEQ ID NO：76)；C
i
DPLC
ii
LSIKRGLGLC
iii
(SEQ ID NO：77)；C
i
DMRC
ii
IRIKQSLGMC
iii
(SEQ ID NO：78)；C
i
RDWC
ii
HWTFDNGHPC
iii
(SEQ ID NO：79)；C
i
RDWC
ii
HWTFSHGTPC
iii
(SEQ ID NO：80)；C
i
RDWC
ii
HWTFSHGHPC
iii
(SEQ ID NO：81)；C
i
RDWC
ii
HWTFTHGHPC
iii
(SEQ ID NO：82)；C
i
RDWC
ii
HWTFTHSHPC
iii
(SEQ ID NO：83)；C
i
S[Aad]GWLTMC
ii
QKLHLC
iii
(SEQ ID NO：84)；C
i
S[Aad]GWLTMC
ii
LKLHLC
iii
(SEQ ID NO：85)；C
i
S[Aad]GWL[3HyV]MC
ii
LKLHLC
iii
(SEQ ID NO：86)；C
i
SKGWLTMC
ii
Q[K(Ac)]LHLC
iii
(SEQ ID NO：87)；C
i
SAGWLTKC
ii
Q[K(Ac)]LHLC
iii
(SEQ ID NO：88)；C
i
SAGWLTMC
ii
K[K(Ac)]LHLC
iii
(SEQ ID NO：89)；C
i
SAGWLTMC
ii
Q[K(Ac)]LKLC
iii
(SEQ ID NO：90)；C
i
SAGWLTMC
ii
Q[HArg]LHLC
iii
(SEQ ID NO：91)；C
i
SAGWLTMC
ii
[HArg]QLNLC
iii
(SEQ ID NO：92)；C
i
S[Aad]GWLTMC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO：93)；C
i
S[Aad]G[1NaI]LTMC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO：94)；[Pen]
i
S[Aad]GWLTMC
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO：95)；C
i
S[Aad]GWLTM[Pen]
ii
KQLNLC
iii
(SEQ ID NO：96)；和C
i
S[Aad]GWLTMC
ii
KQLNL[Pen]
iii
(SEQ ID NO：97)；其中C
i
、[Pen]
i
、C
ii
[Pen]
ii
、C
iii
和[Pen]
iii
分别表示第一、第二和第三反应性基团，HArg表示高精氨酸，HSer表示高丝氨酸，HPhe表示高苯丙氨酸，Aib表示2
‑
氨基异丁酸，Abu表示2
‑
氨基丁酸，2Nal表示3
‑
(2
‑
萘基)
‑
L
‑
丙氨酸，Chg表示环己基甘氨酸，Nva表示正缬氨酸，7
‑
AzaW表示7
‑
氮杂色氨酸，Aad表示2
‑
氨基己二酸，Cpa表示β
‑
环丙基丙氨酸，Dab表示2，4
‑
二氨基丁酸，3HyV表示2
‑
氨基
‑3‑
羟基
‑3‑
甲基丁酸，Nle表示正亮氨酸，Pen表示青霉胺，PYA表示4
‑
戊酸，或其药学上可接受的盐。5.如权利要求4所定义的肽配体，其包含选自以下的氨基酸序列：(B
‑
Ala)
‑
Sar5
‑
A
‑
(SEQ ID NO：1)
‑
A(本文中称为73
‑
07
‑
00
‑
N001)；A
‑
(SEQ ID NO：1)
‑
A(本文中称为73
‑
07
‑
00
‑
N002或BCY519)；A
‑
(SEQ ID NO：2)
‑
A(本文中称为73
‑
08
‑
00
‑
N002或BCY521)；A
‑
(SEQ ID NO：3)
‑
A(本文中称为73
‑
09
‑
00
‑
N002或BCY522)；A
‑
(SEQ ID NO：4)
‑
A(本文中称为73
‑
10
‑
00
‑
N002或BCY523)；A
‑
(SEQ ID NO：5)
‑
A(本文中称为73
‑
13
‑
00
‑
N002或BCY526)；
A
‑
(SEQ ID NO：6)
‑
A(本文中称为73
‑
14
‑
00
‑
N002或BCY527)；A
‑
(SEQ ID NO：7)
‑
A(本文中称为73
‑
14
‑
01
‑
N001或BCY528)；A
‑
(SEQ ID NO：8)
‑
A(本文中称为73
‑
14
‑
02
‑
N001或BCY529)；A
‑
(SEQ ID NO：9)
‑
A(本文中称为73
‑
14
‑
03
‑
N001或BCY530)；A
‑
(SEQ ID NO：10)
‑
A(本文中称为73
‑
14
‑
04
‑
N001或BCY531)；A
‑
(SEQ ID NO：11)
‑
A(本文中称为73

【专利技术属性】
技术研发人员：L，
申请(专利权)人：拜斯科技术开发有限公司，
类型：发明
国别省市：