用免疫刺激性缀合物治疗疾病的方法和组合物技术

公开了用于减轻与免疫刺激性缀合物的施用相关的毒性，特别用于减轻与此类缀合物的静脉内施用相关的毒性的方法和缀合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用免疫刺激性缀合物治疗疾病的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年9月12日提交的美国临时申请第62/730,499号、2019年2月26日提交的美国临时申请第62/810,816号和2019年3月12日提交的美国临时申请第62/816,992号的优先权，其各自出于任何目的通过引用以其整体并入本文。
本申请涉及免疫刺激性缀合物以及施用免疫刺激性缀合物的方法。
技术介绍
在美国，死亡的主要原因之一是癌症。常规的癌症治疗方法，如化学疗法、手术或放射疗法，往往对癌症具有高毒性和/或非特异性，从而导致有限的功效和有害的副作用。免疫系统有潜力成为对抗癌症的强有力的特定工具。这种观察导致了免疫治疗作为临床试验的药物候选物的发展。免疫治疗剂可以通过加强特异性免疫应答而起作用，并且具有成为强有力的抗癌治疗的潜力。与化学疗法一样，免疫治疗剂的施用可能在患者中引起副作用。这些副作用可能不同于用常规的癌症治疗方法相关的那些，并且需要不同的方法或技术来管理患者。通过引用并入本文本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体地和单独地表示为通过引用并入。专利技术概述本公开内容提供了用于管理与施用免疫刺激性缀合物相关的毒性的方法和组合物。附图简述在所附权利要求中具体阐述了本公开内容的新颖特征。通过参考阐述了说明性方面的以下详细描述，将获得对本公开内容的特征和优点的更好理解，在说明性方面中利用了本公开内容的原理以及附图：图1A-图1D显示了用HER2-TLR7IV给药的野生型小鼠表现出过敏反应的临床体征(1A,1D)，而T细胞和B细胞缺陷型SCID小鼠(1B,1D)和B细胞缺陷型JH-/-小鼠(1C,1D)未表现出过敏反应的临床体征。图2显示了在用HER2-TLR7进行IV给药之前用B细胞耗损的抗体预处理小鼠降低了过敏反应的临床体征。图3的A-图3的B显示了用HER2-TLR7IV给药的野生型(3A)和肥大细胞缺陷型(3B)小鼠表现出过敏反应的临床体征。图4显示了在每周第二剂量的HER2-TLR7之前小鼠中各种效应细胞的耗损对观察到的直肠温度的影响。图5A-图5B显示了IV或SC施用裸HER2mAb和HER2-TLR7后抗药物抗体(ADA)(5A)和IgG1抗体(5B)的水平。图6A-图6B显示了在小鼠中SC和IV施用5mg/kg后(6A)以及在小鼠中SC施用50mg/kg后(6B)HER2-TLR7的药代动力学研究的血浆水平结果。图7显示了在IV给药HER2-TLR7之前施用的血小板活化因子(PAF)抑制剂和抗组胺药，但不是地塞米松，减轻了毒性。图8显示了在IV给药HER2-TLR7之后施用的肾上腺素减轻了毒性。图9显示了当与单独的HER2mAb相比时，在小鼠中SC给药HER2-TLR7之后的改善的存活。图10显示了通过皮下注射施用4个剂量的6mg/kg或12mg/kg的HER2-TLR8的食蟹猴的药效学特征。图11A-图11D显示了与用抗HER2mAb和PBS对照处理的小鼠相比在重复剂量皮下给药HER2-TLR7之后小鼠中的肿瘤生长减慢(11A，HER2mAb；11B，HER2-TLR7；11C，PBS)以及用HER2-TLR处理的小鼠与对照相比显示出显著的存活优势(11D)。图12A-图12B显示了用结肠癌细胞激发的初始小鼠和用皮下HER2-TLR7预处理的小鼠的肿瘤体积结果(12A，初始小鼠对比5mg/kg预处理的小鼠；12B，初始小鼠对比20mg/kg预处理的小鼠)，证明了用结肠癌细胞再激发的小鼠受到保护。图13显示了用HER2-阴性CT26细胞激发的小鼠(与初始小鼠相比，用50mg/kgSCHER2-TLR7预处理的小鼠)的肿瘤体积结果，证明了再激发的小鼠免于HER2-阴性CT26肿瘤细胞的生长。图14A-图14B显示了HER2-TLR7和TLR7有效载荷在HER2-阳性细胞存在下诱导来自小鼠骨髓衍生的巨噬细胞的TNF-α产生，而TLR7有效载荷而不是HER2-TLR7在HER2-阴性细胞存在下刺激了TNF-α产生(14A,BMDM+SK-BR-3；14B,BMDM+MDA-MG-468)。图15A-图15D显示了用单剂量的HER2-TLR7处理之后48小时，HER2+CT26荷瘤小鼠中升高的细胞因子、趋化因子和免疫细胞的浸润/活化(15A，IFNγ；15B，IL-1α；15C，MCP-1；15D，MIP1α)。图16A-图16F显示了在用三剂量的HER2-TLR7的第三个剂量处理之后48小时，HER2+CT26荷瘤小鼠中升高的细胞因子、趋化因子和免疫细胞的浸润/活化(16A，IFNγ；16B，IL-6；16C，MCP-1；16D，IP-10；16E，CXCL1；16F，CXCL2)。图17A-图17G显示了在单剂量的HER2-TLR7之后48小时或三剂量的HER2-TLR7的第三个剂量之后48小时，扩增的AH-1+肿瘤抗原细胞群(17A)、巨噬细胞M1/M2比例增加(17B)、AH-1响应性CD8+T细胞扩增(17C)、升高的肿瘤细胞表面PD-L1表达(17D、17E)和升高的嗜中性粒细胞浸润(17F，17G)。定义根据以下详述，本公开内容的另外的方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，其中示出和描述了本公开内容的示例性方面。如将理解的，本公开内容能够具有其它和不同的方面，并且其若干细节能够在各个方面进行修改，所有这些都不脱离本公开内容。因此，这些描述在本质上被认为是说明性的，而不是限制性的。如本文所用，在多核苷酸、肽、多肽或蛋白质序列与另一多核苷酸、肽、多肽或蛋白质序列比较的上下文中，“％同一性”或“相同的”是指那些序列的同一性。同一性以第一序列与第二序列的序列同一性的百分比表示。相对于参考多核苷酸序列的序列同一性百分比(％)是与序列比对之后与参考多核苷酸序列中的核苷酸相同的候选序列中的核苷酸的百分比。相对于参考氨基酸序列的序列同一性百分比(％)是在比对序列并引入缺口(如果需要)以实现最大的序列同一性百分比并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分之后，序列中与参考氨基酸序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。如本文所用，天然L-对映异构体氨基酸的缩写是常规的并且可以如下：丙氨酸(A，Ala)；精氨酸(R，Arg)；天冬酰胺(N，Asn)；天冬氨酸(D，Asp)；半胱氨酸(C，Cys)；谷氨酸(E，Glu)；谷氨酰胺(Q，Gln)；甘氨酸(G，Gly)；组氨酸(H，His)；异亮氨酸(I，Ile)；亮氨酸(L，Leu)；赖氨酸(K，Lys)；甲硫氨酸(M，Met)；苯丙氨酸(F，Phe)；脯氨酸(P，Pro)；丝氨酸(S，Ser)；苏氨酸(T，Thr)；色氨酸(W，Trp)；酪氨酸(Y，Tyr)；缬氨酸(V，Val)。除非另有说明，否则X可本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗用TLR激动剂可治疗的疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合在疾病细胞上表达的抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂，其中所述有效方案包括向所述对象施用至少两个周期的所述缀合物，以及其中所述有效方案导致在每次施用所述免疫刺激性缀合物后所述对象中的免疫刺激性缀合物的Tmax大于约4小时。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180912 US 62/730,499;20190226 US 62/810,816;20191.用于治疗用TLR激动剂可治疗的疾病的方法，其包括向有需要的对象施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合在疾病细胞上表达的抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂，其中所述有效方案包括向所述对象施用至少两个周期的所述缀合物，以及其中所述有效方案导致在每次施用所述免疫刺激性缀合物后所述对象中的免疫刺激性缀合物的Tmax大于约4小时。


2.引发对象中的靶向免疫刺激的方法，其包括施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合在疾病细胞上表达的抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂，其中所述有效方案包括向所述对象施用至少两个周期的所述缀合物，以及其中所述有效方案导致在每次施用所述免疫刺激性缀合物后所述对象中的免疫刺激性缀合物的Tmax大于约4小时。


3.用于治疗用TLR激动剂可治疗的疾病的方法，其包括向有需要的对象皮下施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合在疾病细胞上表达的抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂，其中所述有效方案包括向所述对象施用至少两个周期的所述缀合物，并且每个周期的所述免疫刺激性缀合物的总剂量大于约0.4mg/kg。


4.用于治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的对象施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂，其中所述有效方案包括向所述对象施用至少两个周期的所述缀合物，以及其中所述有效方案导致在每次施用所述免疫刺激性缀合物后所述对象中的免疫刺激性缀合物的Tmax大于4小时。


5.引发对象中的靶向免疫刺激的方法，其包括施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂，其中所述有效方案包括向所述对象施用至少两个周期的所述缀合物，以及其中所述有效方案导致在每次施用所述免疫刺激性缀合物后所述对象中的免疫刺激性缀合物的Tmax大于约4小时。


6.用于治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的对象皮下施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂，其中所述有效方案包括向所述对象施用至少两个周期的所述缀合物，并且每个周期的所述免疫刺激性缀合物的总剂量大于约0.4mg/kg。


7.用于治疗病毒感染的方法，其包括向具有病毒感染的对象施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合(i)所述病毒感染的细胞上存在的抗原或(ii)来自感染细胞的病毒的病毒抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂，其中所述有效方案包括向所述对象施用至少两个周期的所述缀合物，以及其中所述有效方案导致在每次施用所述免疫刺激性缀合物后所述对象中的免疫刺激性缀合物的Tmax大于约4小时。


8.用于治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的对象施用B细胞耗损剂和有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂。


9.引发对象中的靶向免疫刺激的方法，其包括向对象施用B细胞耗损剂和有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂。


10.如权利要求8或权利要求9所述的方法，其中所述有效方案导致在每次施用所述免疫刺激性缀合物后免疫刺激性缀合物的Tmax大于约4小时。


11.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其还包括施用B细胞耗损剂。


12.如权利要求8-11中任一项所述的方法，其中所述B细胞耗损剂是抗体。


13.如权利要求12所述的方法，其中所述B细胞耗损剂是抗CD19或抗CD20抗体。


14.如权利要求8-13中任一项所述的方法，其中所述B细胞耗损剂与所述免疫刺激性缀合物的第一次施用同时施用或者在所述免疫刺激性缀合物的第一次施用约14天内、约7天内、约1天内或约24小时内、约12小时内、约6小时内、约4小时内、约3小时内、约2小时内或约1小时内施用。


15.如权利要求8-14中任一项所述的方法，其中在施用所述免疫刺激性缀合物之前向所述对象施用所述B细胞耗损剂。


16.如权利要求8-15中任一项所述的方法，其中在施用所述免疫刺激性缀合物之前损耗B细胞。


17.如权利要求1-16中任一项所述的方法，其中所述有效方案包括每周期大于约0.4mg/kg免疫刺激性缀合物的总剂量。


18.如权利要求1-17中任一项所述的方法，其中所述有效方案包括三次或更多次施用所述免疫刺激性缀合物，其中在每次施用后，所述免疫刺激性缀合物的Tmax大于约4小时。


19.如权利要求1-18中任一项所述的方法，其中所述有效方案导致在每次施用所述免疫刺激性缀合物后Tmax大于6小时、大于约8小时、大于约10小时、大于约12小时或大于约15小时。


20.如权利要求1-19中任一项所述的方法，其中在每次施用时皮下施用所述免疫刺激性缀合物。


21.如权利要求1、2、4、5或7-19中任一项所述的方法，其中通过缓慢输注静脉内施用所述免疫刺激性缀合物，以及其中所述有效方案导致在每次施用后所述免疫刺激性缀合物的Tmax大于约4小时。


22.如权利要求21所述的方法，其中所述有效方案导致在每次剂量后大于6小时、大于约8小时、大于约10小时、大于约12小时或大于约15小时的Tmax。


23.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在每次施用后约72小时时或之前达到Tmax。


24.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在每次施用后约48小时时或之前达到Tmax。


25.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在每次施用后约30小时时或之前达到Tmax。


26.如权利要求1-22中任一项所述的方法，其中在每次施用后约24小时时或之前达到Tmax。


27.用于减轻或避免与静脉内施用免疫刺激性缀合物相关的不需要的毒性的方法，其包括：
向有需要的对象皮下施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，其中所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂；
由此，与静脉内施用所述缀合物相比，减轻或避免静脉内施用所述缀合物的毒性，并且所述毒性是过敏反应样毒性。


28.用于减轻与静脉内施用免疫刺激性缀合物相关的不良事件的方法，其包括：
向有需要的对象皮下施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，其中所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂；
由此，在所述对象中幸免与静脉内施用所述缀合物相关的过敏反应样毒性。


29.用免疫活化缀合物增加治疗的耐受性的方法，其包括：
向有需要的对象皮下施用有效方案的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，其中所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂；
其中在所述有效方案中施用的总剂量大于通过静脉内施用的所述缀合物的耐受剂量，由此与静脉内施用所述缀合物相比，在所述对象中幸免过敏反应样毒性的发展。


30.引发对象中的靶向免疫刺激的方法，其包括：
选择在用于靶向免疫刺激的部位表达肿瘤抗原的治疗对象；
向所述对象施用第一剂量的免疫刺激性缀合物，所述免疫刺激性缀合物包含(a)靶向部分，所述靶向部分特异性结合肿瘤抗原或肿瘤相关抗原，以及(b)免疫刺激性化合物，其中所述免疫刺激性化合物是TLR激动剂；其中皮下施用所述第一剂量；
向所述对象施用第二剂量的所述免疫刺激性缀合物，其中皮下施用所述第二剂量；以及
监测与静脉内施用所述缀合物相关的毒性，并且所述毒性是过敏反应样毒性；以及
观察所述对象中的靶向免疫应答。


31.如权利要求27-30中任一项所述的方法，其中所述静脉内施用是重复的团注施用。


32.如权利要求1-31中任一项所述的方法，其包括在施用所述免疫刺激性缀合物后监测所述对象的过敏反应样毒性。


33.如权利要求32所述的方法，其中所述监测是对所述对象的生命体征的监测。


34.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述对象在施用所述免疫刺激性缀合物后不经历大于1级的过敏反应样毒性。


35.如权利要求1-33中任一项所述的方法，其中所述对象在施用所述免疫刺激性缀合物后不经历过敏反应样毒性。


36.如权利要求27-35中任一项所述的方法，其中所述过敏反应样毒性的特征在于低血压、气道狭窄、低体温症和/或血管渗漏综合征。


37.如权利要求36所述的方法，其中所述过敏反应样毒性的特征在于低血压、气道狭窄和/或低体温症。


38.如权利要求1-37中任一项所述的方法，其中所述免疫刺激性缀合物包含抗体构建体，所述抗体构建体包含特异性结合所述抗原的表位的抗原结合可变结构域。


39.如权利要求1-38中任一项所述的方法，其中所述TLR激动剂是TLR7或TLR8激动剂，并且所述对象患有通过TLR7或TLR8激动剂可治疗的疾病。


40.如权利要求39所述的方法，其中所述免疫刺激性化合物是TLR8激动剂，并且所述对象患有通过TLR8激动剂可治疗的疾病。


41.如权利要求40所述的方法，其中所述TLR8激动剂是合成的小分子激动剂。


42.如权利要求40或41所述的方法，其中所述TLR8激动剂选自苯并氮杂、咪唑并喹啉、噻唑并喹啉、氨基喹啉、氨基喹唑啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、嘧啶-2,4-二胺、2-氨基咪唑、1-烷基-1H-苯并咪唑-2-胺、四氢吡啶并嘧啶、吡啶并[3,2-d]嘧啶、二氢嘧啶基苯并氮杂甲酰胺、苯并[b]氮杂、具有叔酰胺的苯并氮杂二甲酰胺衍生物、具有仲酰胺的苯并氮杂二甲酰胺衍生物、喹唑啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、二氨基-嘧啶、氨基-喹唑啉、杂环取代的2-氨基-喹唑啉、二氨基-嘧啶、哌啶子基-嘧啶、烷基氨基-嘧啶、8-取代的苯并氮杂、氨基-二氮杂、氨基-苯并-二氮杂、氨基-吲哚、氨基-苯并咪唑、苯基磺酰胺、二氢蝶啶酮、稠合的氨基-嘧啶、喹唑啉、吡啶并-嘧啶、氨基取代的苯并氮杂、吡咯并-吡啶、咪唑并-吡啶衍生物和氨基-苯并氮杂及其药学上可接受的盐。


43.如权利要求40-42中任一项所述的方法，其中所述TLR8激动剂选自：莫托莫德，瑞喹莫德，3M-051，3M-052，MCT-465，IMO-4200，VTX-763，VTX-1463，以及下述中公开的TLR8调节剂化合物：US20180086755(Gilead,吡啶并[3,2-d]嘧啶衍生物)、WO2017216054(Roche,二氢嘧啶基苯并氮杂甲酰胺衍生物)、WO2017190669(ShanghaiDeNovoPharmatech,苯并[b]氮杂衍生物)、WO2016142250(Roche苯并氮杂二甲酰胺衍生物)、WO2017202704(Roche,具有叔酰胺的苯并氮杂二甲酰胺衍生物)、WO2017202703(Roche,具有仲酰胺的苯并氮杂二甲酰胺衍生物)、US20170071944(Gilead,喹唑啉和吡啶并[3,2-d]嘧啶衍生物)、US20140045849(Janssen,二氨基-嘧啶衍生物)、US20140073642(Janssen,氨基-喹唑啉衍生物)、WO2014056953(Janssen,吡咯并[3,2-d]嘧啶衍生物)、WO2014076221(Janssen,杂环取代的2-氨基-喹唑啉衍生物)、WO2014128189(Janssen,二氨基-嘧啶衍生物)、US20140350031(Janssen,哌啶子基-嘧啶衍生物)、WO2014023813(Janssen,烷基-氨基嘧啶衍生物)、US20080234251(ArrayBiopharma,8-取代的苯并氮杂衍生物)、US20080306050(ArrayBiopharma,氨基-二氮杂衍生物)、US20100029585(VentiRxPharma,氨基-苯并氮杂衍生物)、US20110092485(VentiRxPharma,氨基-苯并氮杂衍生物)、US20110118235(VentiRxPharma,氨基-苯并氮杂衍生物)、US20120082658(VentiRxPharma,氨基-苯并氮杂VTX-378)、US20120219615(VentiRxPharma)、US20140066432(VentiRxPharma,氨基-苯并氮杂VTX-2337)、US20140088085(VentiRxPharma,氨基-苯并氮杂和氨基-苯并-二氮杂衍生物)、US20140275167(NoviraTherapeutics,氨基-吲哚和氨基-苯并咪唑衍生物)和US20130251673(NoviraTherapeutics,苯基磺酰胺衍生物)、US2016/0108045(Gilead,二氢蝶啶酮衍生物)、US2018/0065938(Gilead,稠合的氨基-嘧啶衍生物)、US2018/0263985(Gilead,喹唑啉和吡啶并-嘧啶衍生物)、WO2017/046112(Roche,氨基取代的苯并氮杂衍生物)、WO2016/096778(Roche,氨基取代的苯并氮杂衍生物)和US2019/0016808(BirdieBiopharmaceuticals,吡咯并-或咪唑并-吡啶衍生物或氨基-苯并氮杂衍生物)，以及化合物1.1-1.2、1.4-1.20、1.23-1.27、1.29-1.46、1.48和1.50-1.67及其药学上可接受的盐。


44.如权利要求40或41所述的方法，其中所述TLR8激动剂是类别A，式(IA)；类别A，式(IB)；类别A，式(IIA)；类别A，式(IIB)；类别A，式(IIC)；类别A，式(IIIA)；类别A，式(IIIB)；类别A，式(IVA)；类别A，式(IVB)或类别A，式(IVC)的化合物或者其药学上可接受的盐。


45.如权利要求44所述的方法，其中所述TLR8激动剂是类别A，式(IIB)的化合物：



或其药学上可接受的盐，
其中:
L10是-X10-；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自任选地在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12取代；
X10选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X10结合R5的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN的取代基取代；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R5选自不饱和的C4-8碳环；双环碳环；以及稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环,其中R5是任选取代的以及其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R5中的每个C3-12碳环和3至12元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基的取代基取代；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基取代；以及
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环的取代基取代；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基的取代基取代；
其中苯并氮杂核上任何可取代的碳任选地被独立地选自R12的取代基取代或者在单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环；
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；以及
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或者R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。


46.如权利要求44所述的方法，其中所述免疫刺激性化合物是类别A，式IIC的化合物：



或其药学上可接受的盐，
其中:
R1和R2是氢；
L2是-C(O)-；
R4是-N(R10)2；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基的取代基取代；
L10是-C(O)N(R10)-*，其中*表示L10结合R5的地方；以及
R5是稠合的5-5、稠合的5-6或稠合的6-6双环杂环，其中R5是任选取代的以及其中取代基在每次出现时独立地选自：
卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环的取代基取代；以及
C3-12碳环和3至12元杂环，其各自任选地被一个或多个独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)O...

【专利技术属性】
技术研发人员：瓦莱丽·奥德加德，彼得·鲍姆，肖恩·韦斯利·史密斯，克雷格·艾伦·科伯恩，彼得·阿姆斯特朗·汤普森，
申请(专利权)人：希沃尔拜克治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US