苯并氮杂缀合物的制剂及其用途制造技术

提供了包含缀合物的水性制剂以及使用所述水性制剂进行治疗的方法，所述缀合物包含与多肽缀合的含有苯并氮杂或苯并氮杂样结构的化合物。还提供了包含缀合物的冻干组合物，所述缀合物包含与多肽缀合的含有苯并氮杂或苯并氮杂样结构的化合物。样结构的化合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并氮杂缀合物的制剂及其用途
相关申请的交叉引用
[0001]本申请要求2019年8月15日提交的美国临时申请第62/887,335号的优先权的权益，将该申请出于任何目的通过引用以其整体并入本文。序列表
[0002]本申请与电子格式的序列表一起提交。序列表作为2020年8月12日创建的标题为“2020
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08
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12_01230
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0008
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00PCT_Seq_List_ST25.txt”的文件提供，其大小为65,536字节。序列表的电子格式的信息通过引用以其整体并入本文。领域
[0003]本申请涉及苯并氮杂和苯并氮杂样缀合物的制剂。在一些实施方案中，苯并氮杂和苯并氮杂样缀合物是包含苯并氮杂化合物和多肽，如抗体的免疫刺激性缀合物。背景
[0004]在美国，导致死亡的主要原因之一是癌症。常规的癌症治疗方法，如化学疗法、手术或放射疗法，往往对癌症具有高毒性和/或非特异性，导致有限的功效和有害的副作用。免疫系统具有成为对抗癌症的强大、特定工具的潜能。这一观察结果导致了免疫治疗剂作为临床试验的候选药物的发展。免疫治疗剂可以通过加强特异性免疫应答来发挥作用，并且具有成为强大的抗癌治疗的潜能。此类免疫治疗剂可以包含苯并氮杂化合物，其在一些情况下充当TLR8激动剂。通过引用并入
[0005]本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度如同每个单独的出版物、专利或专利申请具体地且单独地表示为通过引用并入一样。概述
[0006]在一些实施方案中，提供了水性制剂，其包含含有与多肽连接的化合物的缀合物，其中所述化合物包含以下结构：其中是双键或单键；其中当是双键时，X和Y各自是CH；以及当是单键时，X和Y中的一个是CH2并且另一个是CH2、O或NH；以及所述结构在除了
‑
NH2之外的任何位置处被任选取代；其中制剂的pH范围为约4.5至约5.2。在某些实施方案中，制剂的pH范围为4.4至5.4。在另外的实施方案中，制剂的pH为约4.9或是4.9。
[0007]在一些实施方案中，提供了冻干制剂，其包含含有与多肽连接的化合物的缀合物，其中所述化合物包含以下结构：
其中是双键或单键；其中当是双键时，X和Y各自是CH；以及当是单键时，X和Y中的一个是CH2并且另一个是CH2、O或NH；以及所述结构在除了
‑
NH2之外的任何位置处被任选取代；其中在冻干组合物在水中复溶以形成水性制剂之后，水性制剂的pH范围为约4.5至约5.2。在某些实施方案中，制剂的pH范围为4.4至5.4。在另外的实施方案中，制剂的pH为约4.9或是4.9。
[0008]提供了控制与多肽缀合的化合物在水性制剂中的水解的方法，其中所述化合物包含以下结构：其中是双键或单键；其中当是双键时，X和Y各自是CH；以及当是单键时，X和Y中的一个是CH2并且另一个是CH2、O或NH；以及所述结构在除了
‑
NH2之外的任何位置处被任选取代；所述方法包括配制缀合物以形成水性制剂，其中水性制剂的pH范围为约4.5至约5.2。在某些实施方案中，制剂的pH范围为4.4至5.4。在另外的实施方案中，制剂的pH为约4.9或是4.9。
[0009]还提供了治疗对象的疾病和病症的方法，其包括向所述对象施用治疗有效量的本文提供的水性制剂。在一些实施方案中，疾病或病症是癌症、纤维化或感染性疾病。附图简述
[0010]本公开内容的某些特征在所附权利要求书中特别阐述。通过参考阐述其中利用本公开内容的原理的说明性方面的以下详述和及其附图，将获得对本公开内容的特征和优点的更好理解：
[0011]图1显示了在2
‑
8℃、25℃和40℃下于来自表1的制剂1
‑
5中的缀合物稳定性。
[0012]图2显示了在2
‑
8℃、25℃和40℃下孵育2周之后来自表1的制剂1的疏水相互作用色谱(HIC)曲线。
[0013]图3显示了在零时和在25℃下储存2周之后来自表1的制剂1和3的HIC曲线。
[0014]图4显示了来自表1的制剂11和24的HIC曲线，所述制剂11和24在0时下和在25℃下孵育1周之后分别具有10mg/ml和80mg/ml的缀合物浓度。
[0015]图5显示了来自表1的制剂3和24的HIC曲线，所述制剂3和24的pH分别为6.5和4.5，并且在0时下和在25℃下孵育2周之后分别具有10mg/ml和80mg/ml的缀合物浓度。
[0016]图6A和6B显示了在25℃下孵育2周之后，来自表1的制剂24的通过HIC进行的药物抗体比(DAR)(图6A)和通过RP
‑
HPLC进行的游离接头
‑
有效载荷(％wt/wt)(图6B)的测量。有效载荷是苯并氮杂化合物，其缀合至HER2抗体，如实施例1所述。水平虚线表示针对测定
预期的分析可变性窗口，并且虚线表示中心点。
[0017]图7显示了包含苯并氮杂化合物(顶部)、内酰胺化合物(底部)和已经在应力条件下(即，在40℃下于PBS(中性pH)中持续3天)孵育的苯并氮杂缀合物的样品的经消化的抗体缀合物的RP
‑
HPLC迹线。详述
[0018]本公开内容提供了缀合物，其包含稳定缀合至多肽的苯并氮杂化合物。尽管此类连接的苯并氮杂化合物稳定地连接到蛋白质(如抗体)，但此类化合物在中性pH的水性制剂中，特别地当储存在应力条件(如，在温度25℃或更高下)下时，可经历化学转化(如脱氨基)。本申请的专利技术人惊奇地发现，在约4.5至约5.2的pH下配制缀合物减少了化学转化。因此，在本文的各个实施方案中，提供了包含与多肽(如抗体)连接的苯并氮杂或苯并氮杂样化合物的缀合物的水性制剂，其中水性制剂的pH为约4.5至约5.2或pH为4.4至5.4或pH为约4.9。
[0019]根据以下详述，本公开内容的另外方面和优点对于本领域技术人员将变得显而易见，其中显示和描述了本公开内容的说明性方面。如将理解的，本公开内容能够具有其它和不同的方面，并且其若干细节能够在各个方面进行修改，所有这些都不背离本公开内容。因此，这些描述在本质上被认为是说明性的，而不是限制性的。定义
[0020]如本文所用，“肿瘤相关抗原”或“肿瘤抗原”是指存在于癌细胞上的抗原，其能够被抗体识别并且与正常(非癌性)细胞相比优先存在于癌细胞上。
[0021]如本文所用，术语“抗体”是指特异性结合特定抗原或对特定抗原具有免疫反应性的免疫球蛋白分子。结合特定抗原的抗体部分可以被称为“抗原结合结构域”。术语“抗体”可以包括，例如，多克隆、单克隆、遗传工程化及其抗原结合片段。抗体可以是例如鼠的、嵌合的、人源化的、异源缀合物(heteroconjugate)、双特异性的、双链抗体、三链抗体或四链抗体。抗原结合片段可以包括例如Fab
’
、F(ab
′
)2、Fab、F本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.水性制剂，其包含含有与多肽连接的化合物的缀合物，其中所述化合物包含以下结构：其中是双键或单键；其中当是双键时，X和Y各自是CH；以及当是单键时，X和Y中的一个是CH2并且另一个是CH2、O或NH；以及所述结构在除了
‑
NH2之外的任何位置处被任选取代；其中所述制剂的pH为4至5.2或4.4至5.4。2.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为4.4至5.4、4.5至5.3、4.6至5.2、4.7至5.1、4.8至5.1、4.9至5.1、4.4至5.0、4.5至5.0、4.6至5.0、4.7至5.0、4.8至5.0或4.9至5.0。3.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为4.4至5.4。4.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为4.4至5.3。5.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为4.4至5.2。6.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为4.4至5.1。7.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为4.5至5.1。8.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为4.6至5.0。9.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为4.7至4.9。10.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为4.8。11.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为4.9。12.如权利要求1所述的水性制剂，其中所述制剂的pH为5.0。13.如权利要求1
‑
12中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂包含至少一种缓冲剂。14.如权利要求13所述的水性制剂，其中所述至少一种缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸盐、天冬氨酸、乙酸盐、磷酸盐、乳酸盐、氨丁三醇、葡糖酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苹果酸、延胡索酸盐、α
‑
酮戊二酸盐及其组合。15.如权利要求14所述的水性制剂，其中所述至少一种缓冲剂是组氨酸和天冬氨酸。16.如权利要求13
‑
15中任一项所述的水性制剂，其中所述制剂中缓冲剂的总浓度为约15mM至约25mM。17.如权利要求1
‑
16中任一项所述的水性制剂，其中所述水性制剂包含选自以下的至少一种冻干保护剂：蔗糖、精氨酸、甘氨酸、山梨糖醇、甘油、海藻糖、右旋糖、α
‑
环糊精、羟丙基β
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环糊精、羟丙基γ
‑
环糊精、脯氨酸、甲硫氨酸、白蛋白、甘露糖醇、麦芽糖、右旋糖酐及其组合。18.如权利要求17所述的水性制剂，其中所述至少一种冻干保护剂是蔗糖。19.如权利要求17或权利要求18所述的水性制剂，其中所述至少一种冻干保护剂的总浓度为约7％至约9％。20.如权利要求1
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19中任一项所述的水性制剂，其中所述水性制剂包含至少一种表面活性剂。
21.如权利要求20所述的水性制剂，其中所述至少一种表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆88及其组合。22.如权利要求21所述的水性制剂，其中所述至少一种表面活性剂是聚山梨醇酯80。23.如权利要求20
‑
22中任一项所述的水性制剂，其中所述至少一种表面活性剂的总浓度为约0.01％至约0.05％。24.如权利要求1
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23中任一项所述的水性制剂，其中所述水性制剂中所述缀合物的浓度为约70mg/mL至约100mg/mL。25.如权利要求1
‑
24中任一项所述的水性制剂，其中所述多肽是抗体。26.如权利要求25所述的水性制剂，其中所述抗体包含抗原结合结构域和Fc结构域。27.如权利要求26所述的水性制剂，其中与来自IgG1抗体的野生型Fc结构域相比，所述Fc结构域表现出相同或基本上类似的与Fcγ和/或FcRn受体的结合亲和力。28.如权利要求25
‑
27中任一项所述的水性制剂，其中所述抗体结合肿瘤相关抗原。29.如权利要求28所述的水性制剂，其中所述肿瘤相关抗原选自HER2、粘连蛋白
‑
4、ASGR1、间皮素、PSMA、rsPSMA、TROP2、LIV
‑
1、MUC16、CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7、CEACAM8、CEACAM16、CEACAM18、CEACAM19、CEACAM20、CEACAM21、URLC10、NY
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ESO
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1、GAA、OFA、细胞周期素B1、WT
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1、CEF、VEGRR1、VEGFR2、TTK、MUC1、HPV16E7、CEA、IMA910、KOC1、SL
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701、MART
‑
1、gp100、酪氨酸酶、GSK2302050A、存活素、MAGE
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3.1、MAGE
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10.A2、OVA BiP、gp209
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2M、黑色素
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A、NA17.A2、KOC1、CO16、DEPDC1、MPHOSPH1、MAGE12、ONT
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10、GD2L、GD3L、GSK2302032A、URLC10、CDCA1、TF、PSA、MUC
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2、TERT、HPV16、HPV18、STF
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II、G17DT、ICT
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107、Dex2、hTERT、PAP、酪氨酸酶相关肽2(TRP2)和LRRC15。30.如权利要求28所述的水性制剂，其中所述肿瘤相关抗原选自：a)存在于肺癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自间皮素、HER2、EGFR、PD
‑
L1、MSLN、LY6K、CD56、PTK7、FOLR1、DLL3、SLC34A2、CECAM5、MUC16、LRRC15、ADAM12、EGFRvIII、LYPD3、EFNA4和MUC1；b)存在于肝癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自GPC3、EPCAM和CECAM5；c)存在于肾癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自HAVCR1、ENPP3、CDH6、CD70和cMET；d)存在于胰腺癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自PTK7、MUC16、MSLN、LRRC15、ADAM12、EFNA4、MUC5A和MUC1；e)存在于结直肠癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自EPHB2、TMEM238、CECAM5、LRRC15、ADAM12、EFNA4和GPA33；f)存在于卵巢癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自MUC16、MUC1、MSLN、FOLR1、sTN、VTCN1、HER2、PTK7、FAP、TMEM238、LRRC15、CLDN6、SLC34A2和EFNA4；g)存在于头颈癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自LY6K、PTK7、LRRC15、ADAM12、LYPD3、EFNA4和TNC；h)存在于骨癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自EPHA2、LRRC15、ADAM12、GPNMB、TP
‑
3和CD248；i)存在于间皮瘤上的抗原，其中所述抗原任选为MSLN；j)存在于膀胱癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自LY6K、PTK7、UPK1B、UPK2、TNC、粘连蛋白4、SLITRK6、LYPD3、EFNA4和HER2；
k)存在于胃癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自HER2、EPHB2、TMEM238、CECAM5和EFNA4；l)存在于前列腺癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自PSMA、FOLH1、PTK7、STEAP、TMEFF2(TENB2)、OR51E2、SLC30A4和EFNA4；m)存在于甲状腺癌上的抗原，其中所述抗原任选为PTK7；n)存在于子宫癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自LY6K、PTK7、EPHB2、FOLR1、ALPPL2、MUC16和EFNA4；o)存在于宫颈癌/子宫内膜癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自LY6K、PTK7、MUC16、LYPD3、EFNA4和MUC1；以及p)存在于乳腺癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自HER2、TROP2、LIV
‑
1、CDH3(p
‑
钙粘素)、MUC1、唾液酸
‑
表位CA6、PTK7、GPNMB、LAMP
‑
1、LRRC15、ADAM12、EPHA2、TNC、LYPD3、EFNA4和CLDN6。31.如权利要求25
‑
30中任一项所述的水性制剂，其中所述抗体是抗HER2抗体。32.如权利要求31所述的水性制剂，其中所述抗HER2抗体包含分别为SEQ ID NO:1
‑
6的重链(HC)
‑
CDR1、HC
‑
CDR2、HC
‑
CDR3、轻链(LC)
‑
CDR1、LC
‑
CDR2和LC
‑
CDR3。33.如权利要求32所述的水性制剂，其中所述抗HER2抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，所述重链可变区(V
H
)具有与SEQ ID NO:7的V
H
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(V
L
)具有与SEQ ID NO:8的V
L
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。34.如权利要求31或权利要求32所述的水性制剂，其中所述抗HER2抗体包含V
H
和V
L
，所述V
H
包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列或由其组成，所述V
L
包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列或由其组成。35.如权利要求32
‑
34中任一项所述的水性制剂，其中所述抗HER2抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含与SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列；以及所述轻链包含与SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。36.如权利要求31或权利要求32所述的水性制剂，其中所述抗HER2抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列或由其组成，所述轻链包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列或由其组成。37.如权利要求25
‑
30中任一项所述的水性制剂，其中所述抗体是抗粘连蛋白
‑
4抗体。38.如权利要求37所述的水性制剂，其中所述抗粘连蛋白
‑
4抗体包含分别为SEQ ID NO:11
‑
13的重链(HC)
‑
CDR1、HC
‑
CDR2、HC
‑
CDR3，以及SEQ ID NO:14或15的轻链(LC)
‑
CDR1、SEQ ID NO:16的LC
‑
CDR2和SEQ ID NO:17的LC
‑
CDR3。39.如权利要求38所述的水性制剂，其中所述抗粘连蛋白
‑
4抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，所述重链可变区(V
H
)具有与SEQ ID NO:18的V
H
氨基酸序列具有至少90％、
至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(V
L
)具有与SEQ ID NO:19或20的V
L
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。40.如权利要求37或权利要求38所述的水性制剂，其中所述抗粘连蛋白
‑
4抗体包含V
H
和V
L
，所述V
H
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或由其组成，所述V
L
包含SEQ ID NO:19或20的氨基酸序列或者由其组成。41.如权利要求38
‑
40中任一项所述的水性制剂，其中所述抗粘连蛋白
‑
4抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含与SEQ ID NO:21的重链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列；以及所述轻链包含与SEQ ID NO:22或23的轻链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。42.如权利要求37或权利要求38所述的水性制剂，其中所述抗粘连蛋白
‑
4抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由其组成，所述轻链包含SEQ ID NO:22或23的氨基酸序列或者由其组成。43.如权利要求25
‑
30中任一项所述的水性制剂，其中所述抗体是抗ASGR1抗体。44.如权利要求43所述的水性制剂，其中所述抗ASGR1抗体包含SEQ ID NO:24或25的重链(HC)
‑
CDR1，SEQ ID NO:26、27或28的HC
‑
CDR2，SEQ ID NO:29或30的HC
‑
CDR3，SEQ ID NO:31或32的轻链(LC)
‑
CDR1，SEQ ID NO:33、34、35或36的LC
‑
CDR2和SEQ ID NO:37或38的LC
‑
CDR3。45.如权利要求43所述的水性制剂，其中所述抗ASGR1抗体包含(a)SEQ ID NO:24的重链(HC)
‑
CDR1、SEQ ID NO:26的HC
‑
CDR2、SEQ ID NO:29的HC
‑
CDR3、SEQ ID NO:31的轻链(LC)
‑
CDR1、SEQ ID NO:33或34的LC
‑
CDR2和SEQ ID NO:37的LC
‑
CDR3；或(b)SEQ ID NO:25的重链(HC)
‑
CDR1、SEQ ID NO:27或28的HC
‑
CDR2、SEQ ID NO:30的HC
‑
CDR3、SEQ ID NO:32的轻链(LC)
‑
CDR1、SEQ ID NO:35或36的LC
‑
CDR2和SEQ ID NO:38的LC
‑
CDR3。46.如权利要求44或权利要求45所述的水性制剂，其中所述抗ASGR1抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，所述重链可变区(V
H
)具有与SEQ ID NO:39的V
H
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(V
L
)具有与SEQ ID NO:42或43的V
L
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。47.如权利要求44或权利要求45所述的水性制剂，其中所述抗ASGR1抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，所述重链可变区(V
H
)具有与SEQ ID NO:40或41的V
H
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(V
L
)具有与SEQ ID NO:44或45的V
L
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨
基酸序列。48.如权利要求43
‑
45中任一项所述的水性制剂，其中所述抗ASGR1抗体包含V
H
和V
L
，所述V
H
包含SEQIDNO:39的氨基酸序列或由其组成，所述V
L
包含SEQIDNO:42或43的氨基酸序列或者由其组成。49.如权利要求43
‑
45中任一项所述的水性制剂，其中所述抗ASGR1抗体包含V
H
和V
L
，所述V
H
包含SEQIDNO:40或41的氨基酸序列或者由其组成，所述V
L
包含SEQIDNO:44或45的氨基酸序列或者由其组成。50.如权利要求44
‑
46和48中任一项所述的水性制剂，其中所述抗ASGR1抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含与SEQIDNO:46的重链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列；以及所述轻链包含与SEQIDNO:49或50的轻链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。51.如权利要求43
‑
45中任一项所述的水性制剂，其中所述抗ASGR1抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:46的氨基酸序列或由其组成，所述轻链包含SEQIDNO:49或50的氨基酸序列或者由其组成。52.如权利要求44
‑
45、47和49中任一项所述的水性制剂，其中所述抗ASGR1抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含与SEQIDNO:47或48的重链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列；以及所述轻链包含与SEQIDNO:51或52的轻链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。53.如权利要求43
‑
45中任一项所述的水性制剂，其中所述抗ASGR1抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQIDNO:47或48的氨基酸序列或者由其组成，所述轻链包含SEQIDNO:51或52的氨基酸序列或者由其组成。54.如权利要求25
‑
30中任一项所述的水性制剂，其中所述抗体是抗间皮素抗体。55.如权利要求54所述的水性制剂，其中所述抗间皮素抗体包含分别为SEQIDNO:53
‑
58的重链(HC)
‑
CDR1、HC
‑
CDR2、HC
‑
CDR3，轻链(LC)
‑
CDR1、LC
‑
CDR2和LC
‑
CDR3。56.如权利要求55所述的水性制剂，其中所述抗间皮素抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，所述重链可变区(V
H
)具有与SEQIDNO:59的V
H
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(V
L
)具有与SEQIDNO:60的V
L
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。57.如权利要求54或权利要求55所述的水性制剂，其中所述抗间皮素抗体包含V
H
和V
L
，所述V
H
包含SEQIDNO:59的氨基酸序列或由其组成，所述V
L
包含SEQIDNO:60的氨基酸序列或由其组成。58.如权利要求55
‑
57中任一项所述的水性制剂，其中所述抗间皮素抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含与SEQIDNO:70的重链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少
92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列；以及所述轻链包含与SEQ ID NO:71的轻链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。59.如权利要求54或权利要求55所述的水性制剂，其中所述抗间皮素抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列或由其组成，所述轻链包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列或由其组成。60.如权利要求31所述的水性制剂，其中所述抗体是帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、赛妥珠单抗或拉迪拉珠单抗，或者包含帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、赛妥珠单抗或拉迪拉珠单抗的抗原结合片段。61.如权利要求1
‑
60中任一项所述的水性制剂，其中所述化合物是髓样激动剂。62.如权利要求1
‑
61中任一项所述的水性制剂，其中所述化合物是TLR8激动剂。63.如权利要求1
‑
62中任一项所述的水性制剂，其中所述化合物包含以下结构：其中所述结构在除了
‑
NH2之外的任何位置处被任选取代。64.如权利要求1
‑
63中任一项所述的水性制剂，其中所述缀合物由式(I)表示：其中：A是所述多肽，L是接头；D
x
是所述化合物；n选自1至20；以及z选自1至20。65.如权利要求64所述的水性制剂，其中n是1并且z是1至8。66.如权利要求1
‑
63中任一项所述的水性制剂，其中所述缀合物包含通过接头与所述多肽连接的化合物，其中所述化合物和所述接头在一起是式(IVB)的化合物；或者如权利要求64或权利要求65所述的水性制剂，其中L和Dx在一起是式(IVB)的化合物：
其中：L
12
选自
‑
X3‑
、
‑
X3‑
C1‑6亚烷基
‑
X3‑
、
‑
X3‑
C2‑6亚烯基
‑
X3‑
和
‑
X3‑
C2‑6亚炔基
‑
X3‑
，其中的每一个在亚烷基、亚烯基或亚炔基上任选地被独立地选自R
12
的一个或多个取代基取代；L
22
独立地选自
‑
X4‑
、
‑
X4‑
C1‑6亚烷基
‑
X4‑
、
‑
X4‑
C2‑6亚烯基
‑
X4‑
和
‑
X4‑
C2‑6亚炔基
‑
X4‑
，其中的每一个在亚烷基、亚烯基或亚炔基上任选地被独立地选自R
10
的一个或多个取代基取代；X3和X4在每次出现时独立地选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
10
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R
10
)
‑
、
‑
C(O)N(R
10
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
10
)C(O)N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)C(O)
‑
、
‑
N(R
10
)C(O)N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)C(O)O
‑
、
‑
OC(O)N(R
10
)
‑
、
‑
C(NR
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)C(NR
10
)
‑
、
‑
C(NR
10
)N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)C(NR
10
)N(R
10
)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
OS(O)
‑
、
‑
S(O)O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
OS(O)2‑
、
‑
S(O)2O
‑
、
‑
N(R
10
)S(O)2‑
、
‑
S(O)2N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)S(O)
‑
、
‑
S(O)N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)S(O)2N(R
10
)
‑
和
‑
N(R
10
)S(O)N(R
10
)
‑
；R1和R2各自是氢；R4和R8独立地选自：
‑
OR
10
、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
S(O)R
10
和
‑
S(O)2R
10
；C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其中的每一个任选地结合至L3并且其中的每一个任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
N(R
10
)C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)、
‑
CN、C3‑
12
碳环和3至12元杂环；以及C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其中R4和R8中的每个C3‑
12
碳环和3至12元杂环任选结合至L3并且R4和R8中的每个C3‑
12
碳环和3至12元杂环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
N(R
10
)C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基；R
10
在每次出现时独立地选自L3、氢、
‑
NH2、
‑
C(O)OCH2C6H5；以及C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其中的每一个任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、＝O、＝S、
‑
C(O)OCH2C6H5、
‑
NHC(O)OCH2C6H5、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
12
碳环、3至12元杂环和卤代烷基；L3是接头部分，其中存在至少一次出现的L3；R
12
在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
P(O)(OR
10
)2、
‑
OP(O)(OR
10
)2、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)和
‑
CN；C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其中的每一个任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
P(O)(OR
10
)2、
‑
OP(O)(OR
10
)2、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)、
‑
CN、C3‑
10
碳环和3至10元杂环；以及C3‑
10
碳环和3至10元杂环，其中R
12
中的每个C3‑
10
碳环和3至10元杂环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
P(O)(OR
10
)2、
‑
OP(O)(OR
10
)2、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基；以及其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳任选地被独立地选自R
12
的取代基取代，或者单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环，
R
20
、R
21
、R
22
和R
23
独立地选自氢、卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
N(R
10
)2、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)、
‑
CN、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基和C2‑
10
炔基；以及R
24
和R
25
独立地选自氢、卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
N(R
10
)2、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)、
‑
CN、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基和C2‑
10
炔基；或R
24
和R
25
在一起形成任选取代的饱和C3‑7碳环。67.如权利要求1
‑
63中任一项所述的水性制剂，其中所述缀合物包含通过接头与所述多肽连接的化合物，其中所述化合物和所述接头在一起是式(IVC)的化合物；或者如权利要求64
‑
66中任一项所述的水性制剂，其中所述化合物和所述接头在一起或者L和Dx在一起是式(IVC)的化合物：其中：R1和R2各自是氢；L
22
是
‑
C(O)
‑
；R4是
‑
N(R
10
)2；R
10
在每次出现时独立地选自氢、
‑
NH2、
‑
C(O)OCH2C6H5；以及C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其中的每一个任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、＝O、＝S、
‑
C(O)OCH2C6H5、
‑
NHC(O)OCH2C6H5、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
12
碳环、3至12元杂环和卤代烷基；L
12
是
‑
C(O)N(R
10
)
‑
*，其中*表示L
12
结合至R8的地方；R8是结合至接头部分L3的任选取代的稠合5
‑
5、稠合5
‑
6或稠合6
‑
6双环杂环，并且其中任选的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
N(R
10
)C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)和
‑
CN；C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其中的每一个任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
N(R
10
)C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)、
‑
CN、C3‑
12
碳环和3至12元杂环；以及C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其中的每一个任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
N(R
10
)C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基。68.如权利要求66或权利要求67所述的水性制剂，其中：R4是
‑
N(C1‑4烷基)2并且L
12
是
‑
C(O)N(H)
‑
*。69.如权利要求66或权利要求67所述的水性制剂，其中：
R4是70.如权利要求64
‑
69中任一项所述的水性制剂，其中L和Dx在一起具有选自以下及其盐的结构：
其中所述RX
*
是结合至多肽的残基的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与所述多肽的残基的连接点。71.如权利要求70所述的水性制剂，其中L和Dx在一起具有选自以下及其盐的结构：
其中所述RX
*
是结合至多肽的残基的键、琥珀酰亚胺部分或水解的琥珀酰亚胺部分，其中RX*上的表示与所述多肽的残基的连接点。72.如权利要求64所述的水性制剂，其包含：a)缀合物，其总浓度范围为约50mg/mL至约100mg/mL并且由式(I)表示：其中A是抗体；n是1；z范围为2至8；以及L是接头并且D
x
是苯并氮杂化合物，其中L和Dx在一起具有以下的结构：
其中RX
*
包含水解的琥珀酰胺部分并且结合至所述抗体的半胱氨酸残基；b)缓冲液，其由组氨酸和天冬氨酸组成，总浓度范围为约15mM至约25mM；c)冻干保护剂，其由蔗糖组成，总浓度范围为约7％至约8％；以及d)表面活性剂，其由聚山梨醇酯80组成，总浓度范围为约0.01％至约0.03％。73.冻干组合物，其包含含有与多肽连接的化合物的缀合物，其中所述化合物包含以下结构：其中是双键或单键；其中当是双键时，X和Y各自是CH；以及当是单键时，X和Y中的一个是CH2并且另一个是CH2、O或NH；以及所述结构在除了
‑
NH2之外的任何位置处被任选取代；其中在所述冻干组合物在水中复溶以形成水性制剂之后，所述水性制剂的pH为4至5.2或4.4至5.4。74.如权利要求53所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为4.4至5.4、4.5至5.3、4.6至5.2、4.7至5.1、4.8至5.1、4.9至5.1、4.4至5.0、4.5至5.0、4.6至5.0、4.7至5.0、4.8至5.0或4.9至5.0。75.如权利要求73所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为4.4至5.4。76.如权利要求73所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为4.4至5.3。77.如权利要求73所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为4.4至5.2。78.如权利要求73所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为4.4至5.1。79.如权利要求73所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为4.5至5.1。80.如权利要求73所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为4.6至5.0。81.如权利要求73所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为4.7至4.9。82.如权利要求73所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为4.8。83.如权利要求73所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为4.9。84.如权利要求73所述的冻干组合物，其中所述水性制剂的pH为5.0。85.如权利要求73
‑
84中任一项所述的冻干组合物，其中所述组合物包含至少一种缓冲剂。86.如权利要求85所述的冻干组合物，其中所述至少一种缓冲剂选自组氨酸、柠檬酸
盐、天冬氨酸、乙酸盐、磷酸盐、乳酸盐、氨丁三醇、葡糖酸盐、谷氨酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苹果酸、延胡索酸盐、α
‑
酮戊二酸盐及其组合。87.如权利要求86所述的冻干组合物，其中所述至少一种缓冲剂是组氨酸和天冬氨酸。88.如权利要求73
‑
87中任一项所述的冻干组合物，其中在所述冻干组合物在水中复溶以形成水性制剂之后，所述水性制剂中缓冲剂的总浓度为约15mM至约25mM。89.如权利要求73
‑
88中任一项所述的冻干组合物，其中所述冻干组合物包含选自以下的至少一种冻干保护剂：蔗糖、精氨酸、甘氨酸、山梨糖醇、甘油、海藻糖、右旋糖、α
‑
环糊精、羟丙基β
‑
环糊精、羟丙基γ
‑
环糊精、脯氨酸、甲硫氨酸、白蛋白、甘露糖醇、麦芽糖、右旋糖酐及其组合。90.如权利要求89所述的冻干组合物，其中所述至少一种冻干保护剂是蔗糖。91.如权利要求89或权利要求90所述的冻干组合物，其中在所述冻干组合物在水中复溶以形成水性制剂之后，在所述冻干组合物在水中复溶以形成水性制剂之后，所述水性制剂中至少一种冻干保护剂的总浓度为约7％至约9％。92.如权利要求73
‑
91中任一项所述的冻干组合物，其中所述冻干组合物包含至少一种表面活性剂。93.如权利要求92所述的冻干组合物，其中所述至少一种表面活性剂选自聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泊洛沙姆88及其组合。94.如权利要求93所述的冻干组合物，其中所述至少一种表面活性剂是聚山梨醇酯80。95.如权利要求92
‑
94中任一项所述的冻干组合物，其中在所述冻干组合物在水中复溶以形成水性制剂之后，所述水性制剂中至少一种表面活性剂的总浓度为约0.01％至约0.05％。96.如权利要求73
‑
95中任一项所述的冻干组合物，其中在所述冻干组合物在水中复溶以形成水性制剂之后，所述水性制剂中缀合物的浓度为约70mg/mL至约100mg/mL。97.如权利要求73
‑
96中任一项所述的冻干组合物，其中所述多肽是抗体。98.如权利要求97所述的冻干组合物，其中所述抗体包含抗原结合结构域和Fc结构域。99.如权利要求98所述的冻干组合物，其中与来自IgG1抗体的野生型Fc结构域相比，所述Fc结构域表现出相同或基本上类似的与Fcγ和/或FcRn受体的结合亲和力。100.如权利要求97
‑
99中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗体结合肿瘤相关抗原。101.如权利要求100所述的冻干组合物，其中所述肿瘤相关抗原选自HER2、粘连蛋白
‑
4、ASGR1、间皮素、PSMA、rsPSMA、TROP2、LIV
‑
1、MUC16、CEACAM1、CEACAM3、CEACAM4、CEACAM5、CEACAM6、CEACAM7、CEACAM8、CEACAM16、CEACAM18、CEACAM19、CEACAM20、CEACAM21、URLC10、NY
‑
ESO
‑
1、GAA、OFA、细胞周期素B1、WT
‑
1、CEF、VEGRR1、VEGFR2、TTK、MUC1、HPV16E7、CEA、IMA910、KOC1、SL
‑
701、MART
‑
1、gp100、酪氨酸酶、GSK2302050A、存活素、MAGE
‑
3.1、MAGE
‑
10.A2、OVA BiP、gp209
‑
2M、黑色素
‑
A、NA17.A2、KOC1、CO16、DEPDC1、MPHOSPH1、MAGE12、ONT
‑
10、GD2L、GD3L、GSK2302032A、URLC10、CDCA1、TF、rsPSMA、PSA、MUC
‑
2、TERT、HPV16、HPV18、STF
‑
II、G17DT、ICT
‑
107、Dex2、hTERT、PAP、酪氨酸酶相关肽2(TRP2)和LRRC15。102.如权利要求100所述的冻干组合物，其中所述肿瘤相关抗原选自：a)存在于肺癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自间皮素、HER2、EGFR、PD
‑
L1、MSLN、LY6K、CD56、PTK7、FOLR1、DLL3、SLC34A2、CECAM5、MUC16、LRRC15、ADAM12、EGFRvIII、LYPD3、
EFNA4和MUC1；b)存在于肝癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自GPC3、EPCAM和CECAM5；c)存在于肾癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自HAVCR1、ENPP3、CDH6、CD70和cMET；d)存在于胰腺癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自PTK7、MUC16、MSLN、LRRC15、ADAM12、EFNA4、MUC5A和MUC1；e)存在于结直肠癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自EPHB2、TMEM238、CECAM5、LRRC15、ADAM12、EFNA4和GPA33；f)存在于卵巢癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自MUC16、MUC1、MSLN、FOLR1、sTN、VTCN1、HER2、PTK7、FAP、TMEM238、LRRC15、CLDN6、SLC34A2和EFNA4；g)存在于头颈癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自LY6K、PTK7、LRRC15、ADAM12、LYPD3、EFNA4和TNC；h)存在于骨癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自EPHA2、LRRC15、ADAM12、GPNMB、TP
‑
3和CD248；i)存在于间皮瘤上的抗原，其中所述抗原任选为MSLN；j)存在于膀胱癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自LY6K、PTK7、UPK1B、UPK2、TNC、粘连蛋白4、SLITRK6、LYPD3、EFNA4和HER2；k)存在于胃癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自HER2、EPHB2、TMEM238、CECAM5和EFNA4；l)存在于前列腺癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自PSMA、FOLH1、PTK7、STEAP、TMEFF2(TENB2)、OR51E2、SLC30A4和EFNA4；m)存在于甲状腺癌上的抗原，其中所述抗原任选为PTK7；n)存在于子宫癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自LY6K、PTK7、EPHB2、FOLR1、ALPPL2、MUC16和EFNA4；o)存在于宫颈癌/子宫内膜癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自LY6K、PTK7、MUC16、LYPD3、EFNA4和MUC1；以及p)存在于乳腺癌上的抗原，其中所述抗原任选地选自HER2、TROP2、LIV
‑
1、CDH3(p
‑
钙粘素)、MUC1、唾液酸
‑
表位CA6、PTK7、GPNMB、LAMP
‑
1、LRRC15、ADAM12、EPHA2、TNC、LYPD3、EFNA4和CLDN6。103.如权利要求97
‑
102中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗体是抗HER2抗体。104.如权利要求103所述的冻干组合物，其中所述抗HER2抗体包含分别为SEQ ID NO:1
‑
6的重链(HC)
‑
CDR1、HC
‑
CDR2、HC
‑
CDR3、轻链(LC)
‑
CDR1、LC
‑
CDR2和LC
‑
CDR3。105.如权利要求104所述的冻干组合物，其中所述抗HER2抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，所述重链可变区(V
H
)具有与SEQ ID NO:7的V
H
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(V
L
)具有与SEQ ID NO:8的V
L
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。106.如权利要求103或104所述的冻干组合物，其中所述抗HER2抗体包含V
H
和V
L
，所述V
H
包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列或由其组成，所述V
L
包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列或由其
组成。107.如权利要求104
‑
106中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗HER2抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含与SEQ ID NO:9的重链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列；以及所述轻链包含与SEQ ID NO:10的轻链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。108.如权利要求103或权利要求104所述的冻干组合物，其中所述抗HER2抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:9的氨基酸序列或由其组成，所述轻链包含SEQ ID NO:10的氨基酸序列或由其组成。109.如权利要求97
‑
102中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗体是抗粘连蛋白
‑
4抗体。110.如权利要求109所述的冻干组合物，其中所述抗粘连蛋白
‑
4抗体包含分别为SEQ ID NO:11
‑
13的重链(HC)
‑
CDR1、HC
‑
CDR2、HC
‑
CDR3，以及SEQ ID NO:14或15的轻链(LC)
‑
CDR1、SEQ ID NO:16的LC
‑
CDR2和SEQ ID NO:17的LC
‑
CDR3。111.如权利要求110所述的冻干组合物，其中所述抗粘连蛋白
‑
4抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，所述重链可变区(V
H
)具有与SEQ ID NO:18的V
H
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(V
L
)具有与SEQ ID NO:19或20的V
L
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。112.如权利要求109或权利要求110所述的水性制剂，其中所述抗粘连蛋白
‑
4抗体包含V
H
和V
L
，所述V
H
包含SEQ ID NO:18的氨基酸序列或由其组成，所述V
L
包含SEQ ID NO:19或20的氨基酸序列或者由其组成。113.如权利要求110
‑
112中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗粘连蛋白
‑
4抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含与SEQ ID NO:21的重链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列；以及所述轻链包含与SEQ ID NO:22或23的轻链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。114.如权利要求109或权利要求110所述的水性制剂，其中所述抗粘连蛋白
‑
4抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:21的氨基酸序列或由其组成，所述轻链包含SEQ ID NO:22或23的氨基酸序列或者由其组成。115.如权利要求97
‑
102中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗体是抗ASGR1抗体。116.如权利要求115所述的冻干组合物，其中所述抗ASGR1抗体包含SEQ ID NO:24或25的重链(HC)
‑
CDR1，SEQ ID NO:26、27或28的HC
‑
CDR2，SEQ ID NO:29或30的HC
‑
CDR3，SEQ ID NO:31或32的轻链(LC)
‑
CDR1，SEQ ID NO:33、34、35或36的LC
‑
CDR2和SEQ ID NO:37或38的LC
‑
CDR3。
117.如权利要求116所述的冻干组合物，其中所述抗ASGR1抗体包含(a)SEQ ID NO:24的重链(HC)
‑
CDR1、SEQ ID NO:26的HC
‑
CDR2、SEQ ID NO:29的HC
‑
CDR3、SEQ ID NO:31的轻链(LC)
‑
CDR1、SEQ ID NO:33或34的LC
‑
CDR2和SEQ ID NO:37的LC
‑
CDR3；或(b)SEQ ID NO:25的重链(HC)
‑
CDR1、SEQ ID NO:27或28的HC
‑
CDR2、SEQ ID NO:30的HC
‑
CDR3、SEQ ID NO:32的轻链(LC)
‑
CDR1、SEQ ID NO:35或36的LC
‑
CDR2和SEQ ID NO:38的LC
‑
CDR3。118.如权利要求116或权利要求117所述的冻干组合物，其中所述抗ASGR1抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，所述重链可变区(V
H
)具有与SEQ ID NO:39的V
H
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(V
L
)具有与SEQ ID NO:42或43的V
L
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。119.如权利要求116或权利要求117所述的冻干组合物，其中所述抗ASGR1抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，所述重链可变区(V
H
)具有与SEQ ID NO:40或41的V
H
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(V
L
)具有与SEQ ID NO:44或45的V
L
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。120.如权利要求115
‑
117中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗ASGR1抗体包含V
H
和V
L
，所述V
H
包含SEQ ID NO:39的氨基酸序列或由其组成，所述V
L
包含SEQ ID NO:42或43的氨基酸序列或者由其组成。121.如权利要求115
‑
117中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗ASGR1抗体包含V
H
和V
L
，所述V
H
包含SEQ ID NO:40或41的氨基酸序列或者由其组成，所述V
L
包含SEQ ID NO:44或45的氨基酸序列或者由其组成。122.如权利要求116
‑
118和120中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗ASGR1抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含与SEQ ID NO:46的重链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列；以及所述轻链包含与SEQ ID NO:49或50的轻链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。123.如权利要求115
‑
117中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗ASGR1抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:46的氨基酸序列或由其组成，所述轻链包含SEQ ID NO:49或50的氨基酸序列或者由其组成。124.如权利要求116
‑
117、119和121中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗ASGR1抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含与SEQ ID NO:47或48的重链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列；以及所述轻链包含与SEQ ID NO:51或52的轻链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、
至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。125.如权利要求115
‑
117中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗ASGR1抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:47或48的氨基酸序列或者由其组成，所述轻链包含SEQ ID NO:51或52的氨基酸序列或者由其组成。126.如权利要求97
‑
102中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗体是抗间皮素抗体。127.如权利要求126所述的冻干组合物，其中所述抗间皮素抗体包含分别为SEQ ID NO:53
‑
58的重链(HC)
‑
CDR1、HC
‑
CDR2、HC
‑
CDR3、轻链(LC)
‑
CDR1、LC
‑
CDR2和LC
‑
CDR3。128.如权利要求127所述的冻干组合物，其中所述抗间皮素抗体包含重链可变区(V
H
)和轻链可变区(V
L
)，所述重链可变区(V
H
)具有与SEQ ID NO:59的V
H
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列，所述轻链可变区(V
L
)具有与SEQ ID NO:60的V
L
氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。129.如权利要求126或权利要求127所述的冻干组合物，其中所述抗间皮素抗体包含V
H
和V
L
，所述V
H
包括SEQ ID NO:59的氨基酸序列或由其组成，所述V
L
包含SEQ ID NO:60的氨基酸序列或由其组成。130.如权利要求127
‑
129中任一项所述的冻干组合物，其中所述抗间皮素抗体包含重链和轻链，其中所述重链包含与SEQ ID NO:70的重链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列；以及所述轻链包含与SEQ ID NO:71的轻链氨基酸序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％、至少99％、至少99.5％或100％同一性的氨基酸序列。131.如权利要求126或权利要求127所述的冻干组合物，其中所述抗间皮素抗体包含重链和轻链，所述重链包含SEQ ID NO:70的氨基酸序列或由其组成，所述轻链包含SEQ ID NO:71的氨基酸序列或由其组成。132.如权利要求103所述的冻干组合物，其中所述抗体是帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、赛妥珠单抗或拉迪拉珠单抗，或者包含帕妥珠单抗、曲妥珠单抗、赛妥珠单抗或拉迪拉珠单抗的抗原结合片段。133.如权利要求73
‑
132中任一项所述的冻干组合物，其中所述化合物是髓样激动剂。134.如权利要求73
‑
133中任一项所述的冻干组合物，其中所述化合物是TLR8激动剂。135.如权利要求73
‑
134中任一项所述的冻干组合物，其中所述化合物包含以下结构：其中所述结构在除了
‑
NH2之外的任何位置处被任选取代。136.如权利要求73
‑
135中任一项所述的冻干组合物，其中所述缀合物由式(I)表示：
其中：A是所述多肽，L是接头；D
x
是所述化合物；n选自1至20；以及z选自1至20。137.如权利要求136所述的冻干组合物，其中n是1并且z是1至8。138.如权利要求73至135中任一项所述的冻干组合物，其中所述缀合物包含通过接头与所述多肽连接的化合物，其中所述化合物和所述接头在一起是式(IVB)的化合物，或者如权利要求136或权利要求137所述的冻干组合物，其中L和Dx在一起是式(IVB)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：L
12
选自
‑
X3‑
、
‑
X3‑
C1‑6亚烷基
‑
X3‑
、
‑
X3‑
C2‑6亚烯基
‑
X3‑
和
‑
X3‑
C2‑6亚炔基
‑
X3‑
，其中的每一个在亚烷基、亚烯基或亚炔基上任选地被独立地选自R
12
的一个或多个取代基取代；L
22
独立地选自
‑
X4‑
、
‑
X4‑
C1‑6亚烷基
‑
X4‑
、
‑
X4‑
C2‑6亚烯基
‑
X4‑
和
‑
X4‑
C2‑6亚炔基
‑
X4‑
，其中的每一个在亚烷基、亚烯基或亚炔基上任选地被独立地选自R
10
的一个或多个取代基取代；X3和X4在每次出现时独立地选自键、
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
N(R
10
)
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
C(O)O
‑
、
‑
OC(O)
‑
、
‑
OC(O)O
‑
、
‑
C(O)N(R
10
)
‑
、
‑
C(O)N(R
10
)C(O)
‑
、
‑
C(O)N(R
10
)C(O)N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)C(O)
‑
、
‑
N(R
10
)C(O)N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)C(O)O
‑
、
‑
OC(O)N(R
10
)
‑
、
‑
C(NR
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)C(NR
10
)
‑
、
‑
C(NR
10
)N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)C(NR
10
)N(R
10
)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
OS(O)
‑
、
‑
S(O)O
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
OS(O)2‑
、
‑
S(O)2O
‑
、
‑
N(R
10
)S(O)2‑
、
‑
S(O)2N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)S(O)
‑
、
‑
S(O)N(R
10
)
‑
、
‑
N(R
10
)S(O)2N(R
10
)
‑
和
‑
N(R
10
)S(O)N(R
10
)
‑
；R1和R2各自是氢；R4和R8独立地选自：
‑
OR
10
、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
S(O)R
10
和
‑
S(O)2R
10
；C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基，其中的每一个任选地结合至L3并且其中的每一个任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
N(R
10
)C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)、
‑
CN、C3‑
12
碳环和3至12元杂环；以及C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其中R4和R8中的每个
C3‑
12
碳环和3至12元杂环任选结合至L3并且R4和R8中的每个C3‑
12
碳环和3至12元杂环任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
N(R
10
)C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)、
‑
CN、C1‑6烷基、C2‑6烯基和C2‑6炔基；R
10
在每次出现时独立地选自L3、氢、
‑
NH2、
‑
C(O)OCH2C6H5；以及C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
12
碳环和3至12元杂环，其中的每一个任选地被独立地选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、
‑
CN、
‑
NO2、
‑
NH2、＝O、＝S、
‑
C(O)OCH2C6H5、
‑
NHC(O)OCH2C6H5、C1‑
10
烷基、C2‑
10
烯基、C2‑
10
炔基、C3‑
12
碳环、3至12元杂环和卤代烷基；L3是接头部分，其中存在至少一次出现的L3；R
12
在每次出现时独立地选自卤素、
‑
OR
10
、
‑
SR
10
、
‑
N(R
10
)2、
‑
C(O)R
10
、
‑
C(O)N(R
10
)2、
‑
N(R
10
)C(O)R
10
、
‑
C(O)OR
10
、
‑
OC(O)R
10
、
‑
S(O)R
10
、
‑
S(O)2R
10
、
‑
P(O)(OR
10
)2、
‑
OP(O)(OR
10
)2、
‑
NO2、＝O、＝S、＝N(R
10
)和
‑
CN；C1‑
10...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖恩，
申请(专利权)人：希沃尔拜克治疗公司，
类型：发明
国别省市：