用于治疗肝炎的抗体构建体-药物缀合物制造技术

公开了用于治疗病毒感染的各种组合物。所述组合物包含针对肝脏的抗体构建体，所述抗体构建体经由接头连接至髓样细胞激动剂，具体为TLR7和TLR8激动剂。另外提供了缀合物的制备方法和用途。这包括用于治疗病毒感染如病毒性肝病的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗肝炎的抗体构建体-药物缀合物交叉引用本申请要求于2017年12月15日提交的美国临时申请第62/599,636号、于2018年3月19日提交的美国临时申请第62/645,054号和于2018年9月12日提交的美国临时申请第62/730,473号的利益，所述申请中的每一个通过引用以其整体并入本文。背景全世界有数百万人受到诸如乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)的肝脏病毒感染的影响。这些感染可能是慢性的，导致肝硬化和严重的肝脏损害。在2015年，有130万个体死于HBV和HCV感染。尽管可以使用抗病毒药物治疗这些感染，但治疗并不总是有效的。这部分是因为诸如HBV的病毒可以达到免疫忽视或耐受，并避免通过先天免疫系统的检测。因此，需要替代策略来治疗肝脏的病毒感染。通过引用并入本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都以相同的程度通过引用并入本文，就如同每个单独的出版物、专利或专利申请都被明确地并单独地指出通过引用并入一样。概要在各个方面，缀合物包含：a)抗体构建体，所述抗体构建体包含i)靶抗原结合结构域，其能特异性结合肝细胞上的第一抗原，其中第一抗原是肝脏细胞抗原或来自感染肝脏细胞的病毒的病毒抗原；和ii)Fc结合结构域，其共价连接至靶抗原结合结构域；b)髓样细胞激动剂，其选自TLR7激动剂或TLR8激动剂，如选自类别A或类别B的化合物；和c)接头，其共价连接至髓样细胞激动剂和抗体构建体。在一些方面，缀合物由式(I)表示：其中：A是抗体构建体；L是接头；Dx是髓样细胞激动剂；n选自1至20；并且z选自1至20。在一些方面，第一抗原是肝脏细胞抗原。在一些方面，肝脏细胞抗原在小管细胞、库普弗细胞、肝细胞或其任何组合上表达。在一些方面，肝脏细胞抗原是肝细胞抗原。在一些方面，肝脏细胞抗原选自：ASGR1、ASGR2、TRF2、UGT1A1、SLC22A7、SLC13A5、SLC22A1和C9。在一些方面，肝脏细胞抗原选自：ASGR1、ASGR2和TRF2。在一些方面，肝脏细胞抗原在感染了选自HBV和HCV的病毒的肝细胞上表达。在一些方面，第一抗原是来自选自HBV和HCV的病毒的病毒抗原。在一些方面，病毒抗原是HBV抗原。在一些方面，病毒抗原是HbsAg、HbcAg或HbeAg。在一些方面，病毒抗原是HbsAg。在一些方面，抗体构建体还包含能特异性结合肝脏细胞上的第二抗原的第二抗原结合结构域，其中第二抗原是第二肝脏细胞抗原或来自感染肝细胞的病毒的第二病毒抗原。在一些方面，第二抗原结合能特异性结合来自感染肝脏细胞的病毒的第二病毒抗原。在一些方面，第二抗原结合结构域在Fc结合结构域的C-末端处共价连接至抗体构建体。在一些方面，第二抗原结合结构域共价连接至抗体构建体的轻链的C-末端。在一些方面，第二肝脏抗原在小管细胞、库普弗细胞、肝细胞或其组合上表达。在一些方面，第二肝脏抗原是肝细胞抗原。在一些方面，第二肝脏细胞抗原选自：ASGR1、ASGR2、TRF2、UGT1A1、SLC22A7、SLC13A5、SLC22A1和C9。在一些方面，第二肝脏细胞抗原选自：ASGR1、ASGR2和TRF2。在一些方面，第二病毒抗原来自选自HBV和HCV的病毒。在一些方面，病毒抗原是HBV抗原。在一些方面，病毒抗原是HBsAg、HBcAg或HBeAg。在一些方面，病毒抗原是HBsAg。在一些方面，第二抗原结合结构域能特异性结合第一肝脏细胞抗原或第一病毒抗原。在一些方面，第一抗原不同于第二抗原。在一些方面，髓样细胞激动剂是TLR7激动剂。在一些方面，TLR7激动剂选自：咪唑并喹啉胺、咪唑并喹啉胺、噻唑并喹啉(thiazoquinoline)、鸟苷类似物、腺苷类似物、胸苷同聚物、ssRNA、CpG-A、PolyG10和PolyG3。在一些方面，TLR7选自类别B化合物。在一些方面，TLR7激动剂选自：嘎德莫特、咪喹莫特、雷西莫特、GS-9620和咪唑并喹啉852A。在一些情况下，免疫刺激性缀合物包含TLR7激动剂。在某些实施方案中，TLR7激动剂选自咪唑并喹啉、咪唑并喹啉胺、噻唑并喹啉、氨基喹啉、氨基喹唑啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、嘧啶-2,4-二胺、2-氨基咪唑、1-烷基-1H-苯并咪唑-2-胺、四氢吡啶并嘧啶、heteroarothiadiazide-2,2-二氧化物、苯并萘啶、鸟苷类似物、腺苷类似物、胸苷同聚物、ssRNA、CpG-A、PolyG10和PolyG3。在一些方面，TLR7激动剂选自咪唑并喹啉、咪唑并喹啉胺、噻唑并喹啉、氨基喹啉、氨基喹唑啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、嘧啶-2,4-二胺、2-氨基咪唑、1-烷基-1H-苯并咪唑-2-胺、四氢吡啶并嘧啶、heteroarothiadiazide-2,2-二氧化物或苯并萘啶，但不是鸟苷类似物、腺苷类似物、胸苷同聚物、ssRNA、CpG-A、PolyG10和PolyG3。在一些实施方案中，TLR7激动剂是非天然存在的化合物。在一些方面，通过测量TNFα或IFNα产生的PBMC测定，TLR7激动剂的EC50值为100nM或更小。在一些方面，通过测量TNFα或IFNα产生的PBMC测定，TLR7激动剂的EC50值为50nM或更小。在一些实施方案中，通过测量TNFα或IFNα产生的PBMC测定，TLR7激动剂的EC50值为10nM或更小。在一些方面，髓样细胞激动剂是TLR8激动剂。在一些方面，TLR8激动剂选自：苯并氮杂、ssRNA、咪唑并喹啉、氨基喹啉和噻唑并喹诺酮。在一些方面，TLR8选自类别A化合物。在一些方面，TLR8激动剂选自：VTX-2337、VTX-294、雷西莫特和化合物1.1-1.67。在一些方面，TLR8激动剂是苯并氮杂、咪唑并喹啉、噻唑并喹啉、氨基喹啉、氨基喹唑啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、嘧啶-2,4-二胺、2-氨基咪唑、1-烷基-1H-苯并咪唑-2-胺、四氢吡啶并嘧啶或ssRNA。在一些方面，TLR8激动剂选自：苯并氮杂、咪唑并喹啉、噻唑并喹啉、氨基喹啉、氨基喹唑啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶-2,4-二胺、嘧啶-2,4-二胺、2-氨基咪唑、1-烷基-1H-苯并咪唑-2-胺、四氢吡啶并嘧啶并且是其他的ssRNA。在一些方面，TLR8激动剂是非天然存在的化合物。在一些方面，通过测量TNFα产生的PBMC测定，TLR8激动剂的EC50值为500nM或更小。在一些方面，通过测量TNFα产生的PBMC测定，TLR8激动剂的EC50值为100nM或更小。在一些方面，通过测量TNFα产生的PBMC测定，TLR8激动剂的EC50值为50nM或更小。在一些方面，通过测量TNFα产生的PBMC测定，TLR8激动剂的EC50值为10nM或更小。在一些情况下，免疫刺激性缀合物包含两种不同的激动剂，即TLR7髓样细胞激动剂和TLR8髓样细胞激动剂，在本文中也被称为混合的TLR7/TLR8激动剂缀合物或双重有效负载TLR7/TLR8缀合物。TLR7和TLR8激动剂可为本文所述的激动剂中本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.缀合物，其包含：/na)抗体构建体，所述抗体构建体包含：/ni)靶抗原结合结构域，其能特异性结合肝脏细胞上的第一抗原，其中所述第一抗原是肝脏细胞抗原或来自感染所述肝脏细胞的病毒的病毒抗原；和/nii)Fc结合结构域，其共价连接至所述靶抗原结合结构域；/nb)髓样细胞激动剂，其选自TLR7激动剂或TLR8激动剂；和/nc)接头，其共价连接至所述髓样细胞激动剂和所述抗体构建体。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171215 US 62/599,636;20180319 US 62/645,054;20181.缀合物，其包含：
a)抗体构建体，所述抗体构建体包含：
i)靶抗原结合结构域，其能特异性结合肝脏细胞上的第一抗原，其中所述第一抗原是肝脏细胞抗原或来自感染所述肝脏细胞的病毒的病毒抗原；和
ii)Fc结合结构域，其共价连接至所述靶抗原结合结构域；
b)髓样细胞激动剂，其选自TLR7激动剂或TLR8激动剂；和
c)接头，其共价连接至所述髓样细胞激动剂和所述抗体构建体。


2.如权利要求1所述的缀合物，其中所述缀合物由式(I)表示：



其中：
A是抗体构建体，
L是接头；
Dx是髓样细胞激动剂；
n选自1至20；和
z选自1至20。


3.如权利要求1或2中任一项所述的缀合物，其中所述第一抗原是肝脏细胞抗原。


4.如权利要求1-3中任一项所述的缀合物，其中所述肝脏细胞抗原在小管细胞、库普弗细胞、肝细胞或其任何组合上表达。


5.如权利要求1-4中任一项所述的缀合物，其中所述肝脏细胞抗原是肝细胞抗原。


6.如权利要求1-5中任一项所述的缀合物，其中所述肝脏细胞抗原选自：ASGR1、ASGR2、TRF2、UGT1A1、SLC22A7、SLC13A5、SLC22A1和C9。


7.如权利要求1-6中任一项所述的缀合物，其中所述肝脏细胞抗原选自：ASGR1、ASGR2和TRF2。


8.如权利要求1-6中任一项所述的缀合物，其中所述肝脏细胞抗原是ASGR1。


9.如权利要求1-8中任一项所述的缀合物，其中所述肝脏细胞抗原在用选自HBV和HCV的病毒感染的肝脏细胞上表达。


10.如权利要求1或2中任一项所述的缀合物，其中所述第一抗原是来自选自HBV和HCV的病毒的病毒抗原。


11.如权利要求1、2或10中任一项所述的缀合物，其中所述病毒抗原是HBV抗原。


12.如权利要求1、2、10或11中任一项所述的缀合物，其中所述病毒抗原是HBsAg、HBcAg或HBeAg。


13.如权利要求1、2或10-12中任一项所述的缀合物，其中所述病毒抗原是HBsAg。


14.如权利要求1-13中任一项所述的缀合物，其中所述抗体构建体还包含能特异性结合所述肝脏细胞上的第二抗原的第二抗原结合结构域，其中所述第二抗原是第二肝脏细胞抗原或来自感染所述肝脏细胞的病毒的第二病毒抗原。


15.如权利要求14所述的缀合物，其中所述第二抗原结合能特异性结合来自感染所述肝脏细胞的病毒的所述第二病毒抗原。


16.如权利要求14或15中任一项所述的缀合物，其中所述第二抗原结合结构域在所述Fc结合结构域的C-末端处共价连接至所述抗体构建体。


17.如权利要求14或15中任一项所述的缀合物，其中所述第二抗原结合结构域共价连接至所述抗体构建体的轻链的C-末端。


18.如权利要求14-17中任一项所述的缀合物，其中所述第二肝脏抗原在小管细胞、库普弗细胞、肝细胞或其组合上表达。


19.如权利要求14-18中任一项所述的缀合物，其中所述第二肝脏抗原是肝细胞抗原。


20.如权利要求14-19中任一项所述的缀合物，其中所述第二肝脏细胞抗原选自：ASGR1、ASGR2、TRF2、UGT1A1、SLC22A7、SLC13A5、SLC22A1和C9。


21.如权利要求14-20中任一项所述的缀合物，其中所述第二肝脏细胞抗原选自：ASGR1、ASGR2和TRF2。


22.如权利要求14-17中任一项所述的缀合物，其中所述第二病毒抗原来自选自HBV和HCV的病毒。


23.如权利要求14-17或22中任一项所述的缀合物，其中所述病毒抗原是HBV抗原。


24.如权利要求14-17、22或23中任一项所述的缀合物，其中所述病毒抗原是HBsAg、HBcAg或HBeAg。


25.如权利要求14-17或22-24中任一项所述的缀合物，其中所述病毒抗原是HBsAg。


26.如权利要求14-25中任一项所述的缀合物，其中所述第二抗原结合结构域能特异性结合所述第一肝细胞抗原或所述第一病毒抗原。


27.如权利要求14-25中任一项所述的缀合物，其中所述第一抗原不同于所述第二抗原。


28.如权利要求2-27中任一项所述的缀合物，其中z是2至20，并且所述髓样细胞激动剂中的至少一种是TLR7激动剂。


29.如权利要求1-27中任一项所述的缀合物，其中所述髓样细胞激动剂是TLR7激动剂。


30.如权利要求28或29所述的缀合物，其中所述TLR7激动剂选自：咪唑并喹啉胺、咪唑并喹啉胺、噻唑并喹啉、鸟苷类似物、腺苷类似物、胸苷同聚物、ssRNA、CpG-A、PolyG10、PolyG3及类别B式(IA)、(IB)和(IC)的化合物。


31.如权利要求28或29所述的缀合物，其中所述TLR7激动剂选自：嘎德莫特、咪喹莫特、雷西莫特、GS-9620和咪唑并喹啉852A。


32.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：彼得·阿姆斯特朗·汤普森，瓦莱丽·奥德加德，罗伯特·芬利·杜博斯，肖恩·韦斯利·史密斯，克雷格·艾伦·科伯恩，
申请(专利权)人：希沃尔拜克治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US