苯并氮杂*化合物、缀合物及其用途制造技术

本文公开了用于治疗诸如癌症的疾病的苯并氮杂

Benzoaza * compounds, conjugates and their uses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】苯并氮杂䓬化合物、缀合物及其用途相关申请信息本申请要求2018年1月26日提交的美国临时申请第62/622,780号、2017年10月17日提交的美国临时申请第62/573,630号和2017年3月15日提交的美国临时申请第62/471,886号的权益，其各自的内容通过引用整体并入本文。专利技术背景在美国，主要死因之一是癌症。常规的癌症治疗方法，如化疗、手术或放射疗法，往往对癌症具有高毒性或非特异性或两者兼有，导致有限的功效和有害的副作用。然而，免疫系统有可能成为抗击癌症的强有力的特定工具。在许多情况下，肿瘤能够特异性表达这样的基因，其产物是诱导或维持恶性状态所需的。这些蛋白质可以用作抗原标记物以用于开发和建立更具有特异性的抗癌免疫应答。这种特异性免疫应答的增强有可能成为一种强有力的抗癌治疗，其可以比常规的癌症治疗方法更有效并且可以具有更少的副作用。专利技术概述在一些方面，本公开提供了由式(IIA)的结构表示的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：表示任选的双键；L10是-X10-；L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；X10选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X10与R5结合的地方；X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；R1和R2独立地选自氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；R5选自不饱和的C4-8碳环；双环碳环；和稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环，其中R5是任选取代的并且其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R5中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.由式(IIA)的结构表示的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170315 US 62/471,886;20171017 US 62/573,630;20181.由式(IIA)的结构表示的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：

表示任选的双键；
L10是-X10-；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其每一个在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X10选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X10与R5结合的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)、-OS(O)2-、-S(O)2O、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；以及C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R5选自不饱和的C4-8碳环；双环碳环；以及稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环，其中R5为任选取代的并且其中取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R5中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环、3至12元杂环和卤代烷基；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代或者单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。


2.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述式(IIA)的化合物由式(IIB)或其药学上可接受的盐表示：



其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；和
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。


3.如权利要求2所述的化合物或盐，其中R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OH、-OR10、-NO2、-CN和C1-10烷基。


4.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R20、R21、R22和R23各自为氢。


5.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R21是卤素。


6.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R21是氢。


7.如权利要求3所述的化合物或盐，其中R21是-OR10。


8.如权利要求7所述的化合物或盐，其中R21是–OCH3。


9.如权利要求2至8中任一项所述的化合物或盐，其中R24和R25独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基，或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。


10.如权利要求9所述的化合物或盐，其中R24和R25各自为氢。


11.如权利要求9所述的化合物或盐，其中R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-5碳环，其中取代基选自卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自独立地被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。


12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或盐，其中R1是氢。


13.如权利要求1至12中任一项所述的化合物或盐，其中R2是氢。


14.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中R2是–C(O)-。


15.如权利要求1至13中任一项所述的化合物或盐，其中L10选自-C(O)N(R10)-*。


16.如权利要求15所述的化合物或盐，其中-C(O)N(R10)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。


17.如权利要求16所述的化合物或盐，其中L10是-C(O)NH-*。


18.如权利要求11至17中任一项所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的双环碳环。


19.如权利要求18所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的8至12元双环碳环。


20.如权利要求19所述的化合物或盐，其中R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的8至12元双环碳环：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。


21.如权利要求20所述的化合物或盐，其中R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的任选取代的8至12元双环碳环：-OR10、-N(R10)2和＝O。


22.如权利要求21所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的二氢化茚和任选取代的四氢萘。


23.如权利要求22所述的化合物或盐，其中R5选自：其中的任一种是任选取代的。


24.如权利要求23所述的化合物或盐，其中R5选自：





25.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的不饱和的C4-8碳环。


26.如权利要求25所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的不饱和的C4-6碳环。


27.如权利要求26所述的化合物或盐，其中R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的不饱和的C4-6碳环：任选取代的C3-12碳环和任选取代的3至12元杂环。


28.如权利要求27所述的化合物或盐，其中R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的不饱和的C4-6碳环：任选取代的苯基、任选取代的3至12杂环、任选取代的C1-10烷基、任选取代的C2-10烯基和卤素。


29.如权利要求1至17中任一项所述的化合物或盐，其中R5选自任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环。


30.如权利要求29所述的化合物或盐，其中R5是被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环：-C(O)OR10、-N(R10)2、-OR10和任选取代的C1-10烷基。


31.如权利要求30所述的化合物或盐，其中R5是被-C(O)OR10取代的任选取代的稠合的5-5、稠合的5-6和稠合的6-6双环杂环。


32.如权利要求31所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的稠合的6-6双环杂环。


33.如权利要求32所述的化合物或盐，其中所述稠合的6-6双环杂环是任选取代的吡啶-哌啶。


34.如权利要求33所述的化合物或盐，其中L10与稠合的吡啶-哌啶中的吡啶的碳原子结合。


35.如权利要求29所述的化合物或盐，其中R5选自四氢喹啉、四氢异喹啉、四氢萘啶、环戊吡啶和二氢苯并氧杂硼戊环，其中的任一种是任选取代的。


36.如权利要求35所述的化合物或盐，其中R5是任选取代的四氢萘啶。


37.如权利要求29所述的化合物或盐，其中R5选自：






38.如权利要求1至37中任一项所述的化合物或盐，其中当R5为取代的，R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。


39.如权利要求38所述的化合物或盐，其中R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环。


40.如权利要求39所述的化合物或盐，其中R5上的取代基在每次出现时独立地选自：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O和-CN；以及被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代的C1-10烷基：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-NO2、＝O和–CN。


41.如权利要求1至40中任一项所述的化合物或盐，其中R5是未取代的。


42.如权利要求1至41中任一项所述的化合物或盐，其中L2选自-C(O)-和-C(O)NR10-。


43.如权利要求42所述的化合物或盐，其中L2是-C(O)-。


44.如权利要求42所述的化合物或盐，其中L2选自-C(O)NR10-。


45.如权利要求44所述的化合物或盐，其中-C(O)NR10-中的R10选自氢和C1-6烷基。


46.如权利要求45所述的化合物或盐，其中L2是-C(O)NH-。


47.如权利要求1至46中任一项所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。


48.如权利要求47所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。


49.如权利要求48所述的化合物或盐，其中R4是-N(R10)2。


50.如权利要求49所述的化合物或盐，其中-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基。


51.如权利要求50所述的化合物或盐，其中-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，其中的任一种是任选取代的。


52.如权利要求51所述的化合物或盐，其中R4是


53.如权利要求52所述的化合物或盐，其中-L2-R4是


54.如权利要求1至53中任一项所述的化合物或盐，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。


55.如权利要求54所述的化合物或盐，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。


56.如权利要求1所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：








及其任一种的盐。


57.由式(IIIA)的结构表示的化合物:



或其药学上可接受的盐，其中：

表示任选的双键；
L11是-X11-；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X11选自-C(O)-和-C(O)N(R10)-*，其中*表示X11与R6结合的地方；
X2在每次出现时独立地选自键、-O-、-S-、-N(R10)-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)O-、-C(O)N(R10)-、-C(O)N(R10)C(O)-、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)-、-N(R10)C(O)N(R10)-、-N(R10)C(O)O-、-OC(O)N(R10)-、-C(NR10)-、-N(R10)C(NR10)-、-C(NR10)N(R10)-、-N(R10)C(NR10)N(R10)-、-S(O)2-、-OS(O)-、-S(O)O-、-S(O)-、-OS(O)2-、-S(O)2O-、-N(R10)S(O)2-、-S(O)2N(R10)-、-N(R10)S(O)-、-S(O)N(R10)-、-N(R10)S(O)2N(R10)-和-N(R10)S(O)N(R10)-；
R1和R2独立地选自氢；C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；
R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元杂环，其中R4中的每个C3-12碳环和3至12元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；
R6选自苯基和5或6元杂芳基，其中的任一种被选自R7的一种或多种取代基取代，和R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代；
R7选自-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR11、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-R10和被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环；
R10在每次出现时独立地选自氢、-NH2、-C(O)OCH2C6H5；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OH、-CN、-NO2、-NH2、＝O、＝S、-C(O)OCH2C6H5、-NHC(O)OCH2C6H5、-C1-10烷基、-C1-10卤代烷基、-O-C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环；
R11选自C3-12碳环和3至12元杂环，其各自被独立地选自R12的一种或多种取代基任选取代；
R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其中R12中的每个C3-10碳环和3至10元杂环被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基；和
其中苯并氮杂核上的任何可取代的碳被独立地选自R12的取代基任选取代或单个碳原子上的两个取代基结合以形成3至7元碳环。


58.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述式(IIIA)的化合物由式(IIIB)或其药学上可接受的盐表示：



其中：
R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；以及
R24和R25独立地选自氢、卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基；或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。


59.如权利要求58所述的化合物或盐，其中R20、R21、R22和R23独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基。


60.如权利要求59所述的化合物或盐，其中R20、R21、R22和R23各自为氢。


61.如权利要求58至60中任一项所述的化合物或盐，其中R24和R25独立地选自氢、卤素、-OH、-NO2、-CN和C1-10烷基，或R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-7碳环。


62.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R24和R25各自为氢。


63.如权利要求61所述的化合物或盐，其中R24和R25一起形成任选取代的饱和的C3-5碳环。


64.如权利要求57至63中任一项所述的化合物或盐，其中R1是氢。


65.如权利要求57至64中任一项所述的化合物或盐，其中R2是氢。


66.如权利要求57至65中任一项所述的化合物或盐，其中L11选自–C(O)N(R10)-*。


67.如权利要求66所述的化合物或盐，其中-C(O)N(R10)-*中的R10选自氢和C1-6烷基。


68.如权利要求67所述的化合物或盐，其中L11是–C(O)NH-*。


69.如权利要求57至68中任一项所述的化合物或盐，其中R6是被R7取代的苯基并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代。


70.如权利要求69所述的化合物或盐，其中R6选自被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的苯基：-C(O)NHNH2、-C(O)NH-C1-3亚烷基-NH(R10)、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10和-C(O)CH3；以及被选自以下的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环：–OH、-N(R10)2、–NHC(O)(R10)、–NHC(O)O(R10)、–NHC(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)2R10和-C1-3亚烷基-(R10)，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代。


71.如权利要求70所述的化合物或盐，其中R6选自：





72.如权利要求57至68中任一项所述的化合物或盐，其中R6选自被独立地选自R7的一种或多种取代基取代的5和6元杂芳基，并且R6被选自R12的一种或多种另外的取代基进一步任选取代。


73.如权利要求72所述的化合物或盐，其中R6选自被独立地选自以下的一种或多种取代基取代的5和6元杂芳基：-C(O)CH3、-C1-3亚烷基-NHC(O)OR10、-C1-3亚烷基-NHC(O)R10、-C1-3亚烷基-NHC(O)NHR10和-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-(R10)；以及被选自以下的一种或多种取代基任选取代的3至12元杂环：–OH、-N(R10)2、–NHC(O)(R10)、–NHC(O)O(R10)、–NHC(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-C(O)2R10和-C1-3亚烷基-(R10)，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选进一步取代。


74.如权利要求73所述的化合物或盐，其中R6选自取代的吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、呋喃、吡喃、噁唑、噻唑、咪唑、吡唑、噁二唑、噁噻唑和三唑，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选进一步取代。


75.如权利要求74所述的化合物或盐，其中R6是取代的吡啶，并且R6被独立地选自R12的一种或多种另外的取代基任选进一步取代。


76.如权利要求75所述的化合物或盐，其中R6如下所示：





77.如权利要求75所述的化合物或盐，其中R6是取代的吡啶，并且其中R7是-C1-3亚烷基-NHC(O)-C1-3亚烷基-R10。


78.如权利要求73至77中任一项所述的化合物或盐，其中R7是-C1亚烷基-NHC(O)-C1亚烷基-R10。


79.如权利要求78所述的化合物或盐，其中R7是-C1亚烷基-NHC(O)-C1亚烷基-NH2。


80.如权利要求72所述的化合物或盐，其中R6选自：





81.如权利要求80所述的化合物或盐，其中R6是


82.如权利要求57至81中任一项所述的化合物或盐，其中L2选自-C(O)-和-C(O)NR10-。


83.如权利要求82所述的化合物或盐，其中L2选自-C(O)NR10-。


84.如权利要求83所述的化合物或盐，其中-C(O)NR10-中的R10选自氢和C1-6烷基。


85.如权利要求84所述的化合物或盐，其中L2是-C(O)NH-。


86.如权利要求82所述的化合物或盐，其中L2是-C(O)-。


87.如权利要求57至86中任一项所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10、-N(R10)2、-C(O)N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-S(O)R10和-S(O)2R10；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-12碳环和3至12元杂环；以及C3-12碳环和3至12元，其各自被独立地选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-N(R10)C(O)N(R10)2、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。


88.如权利要求87所述的化合物或盐，其中R4选自：-OR10和-N(R10)2；以及C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12碳环和3至12元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-S(O)R10、-S(O)2R10-C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-10烷基、C2-10烯基和C2-10炔基。


89.如权利要求88所述的化合物或盐，其中R4是-N(R10)2。


90.如权利要求89所述的化合物或盐，其中-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自任选取代的C1-6烷基。


91.如权利要求90所述的化合物或盐，其中-N(R10)2中的R10在每次出现时独立地选自甲基、乙基、丙基和丁基，其中的任一种是任选取代的。


92.如权利要求91所述的化合物或盐，其中R4是


93.如权利要求92所述的化合物或盐，其中-L2-R4是


94.如权利要求57至93中任一项所述的化合物或盐，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环；以及C3-10碳环和3至10元杂环，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C1-6烷基、C2-6烯基和C2-6炔基。


95.如权利要求94所述的化合物或盐，其中R12在每次出现时独立地选自卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)和-CN；C1-10烷基、C2-10烯基、C2-10炔基，其各自在每次出现时独立地被选自以下的一种或多种取代基任选取代：卤素、-OR10、-SR10、-N(R10)2、-C(O)R10、-C(O)N(R10)2、-N(R10)C(O)R10、-C(O)OR10、-OC(O)R10、-S(O)R10、-S(O)2R10、-P(O)(OR10)2、-OP(O)(OR10)2、-NO2、＝O、＝S、＝N(R10)、-CN、C3-10碳环和3至10元杂环。


96.如权利要求57所述的化合物或盐，其中所述化合物选自：












及其任一种的盐。


97.由式(IA)的结构表示的化合物：



或其药学上可接受的盐，其中：

表示任选的双键；
L1选自-X1-、-X2-C1-6亚烷基-X2-C1-6亚烷基-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
L2选自-X2-、-X2-C1-6亚烷基-X2-、-X2-C2-6亚烯基-X2-和-X2-C2-6亚炔基-X2-，其各自在亚烷基、亚烯基或亚炔基上被一个或多个R12任选取代；
X1选自-S-*、-N(R10)-*、-C(O)O-*、-OC(O)-*、-OC(O)O-*、-C(O)N(R10)C(O)-*、-C(O)N(R10)C(O)N(R10)*、-N(R10)C(O)-*、-CR102N(R10)C(O)-*、-N(R10)C(O)N(R10)-*、-N(R10)C(O)O-*、-OC(O)N(R10)-*、-C(NR10)-*、-N(R10)C(NR10)-*、-C(NR10)N(R10)-*、-N(R10)C(NR10)N(R10)-*、-S(O)2-*、-OS(O)-*、-S(O)O-*、-S(O)、-OS(O)2-*、-S(O)2O*、-N(R10)S(O)2-*、-S(O)2N(R10)-*、-N(R10)S(O)-*、-S(O)N...

【专利技术属性】
技术研发人员：克雷格·艾伦·科伯恩，彼得·罗伯特·鲍姆，肖恩·韦斯利·史密斯，
申请(专利权)人：希沃尔拜克治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国;US