氨基甲酸酯磺酸胆汁酸衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备式(I)的化合物和式(II)的化合物的方法：

Preparation of the derivatives of sulfamate sulfonic acid bile acid

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氨基甲酸酯磺酸胆汁酸衍生物的制备方法相关申请案本申请要求2017年4月7日提交的美国临时申请No.62/483,044的优先权。上述申请的全部教导通过引用结合于本文。
本专利技术涉及用于制备可用作FXR或TGR5调节剂的生物活性分子的方法和中间体，尤其涉及胆汁酸衍生物及其制备方法和用途。
技术介绍
类法尼醇X受体(FXR)是最初从大鼠肝脏cDNA文库中鉴定的孤儿核受体(BM.Forman,etal.,Cell,1995,81(5),687-693)，其与昆虫蜕皮激素受体最密切相关。FXR是配体激活的转录因子的核受体家族的成员，其包括类固醇、类视黄醇和甲状腺激素的受体(DJ.Mangelsdorf,etal.,Cell,1995,83(6),841-850)。FXR的相关生理配体是胆汁酸(D.Parksetal.,Science,1999,284(5418),1362-1365)。最有效力的一种是鹅去氧胆酸(CDCA)，其调节参与胆汁酸稳态的几种基因的表达。法尼醇和衍生物，一起称为类法尼醇，最初被描述为以高浓度激活大鼠直系同源受体，但它们不激活人或小鼠受体。FXR在肝脏中表达，遍及整个胃肠道，包括食道、胃、十二指肠、小肠、结肠、卵巢、肾上腺和肾。除了控制细胞内的基因表达，FXR似乎还通过上调细胞因子成纤维细胞生长因子来参与旁分泌和内分泌信号转导(J.Holtetal.,GenesDev.,2003,17(13),1581-1591；T.Inagakietal.,CellMetab.,2005,2(4),217-225)。用作FXR调节剂的小分子化合物已在以下公布中公开：WO2000/037077、WO2002/072598、WO2003/015771、WO2003/099821、WO2004/00752、WO2004/048349、WO2005/009387、WO2005/082925、US2005/0054634、WO2007/052843、WO2007/070796、WO2007/076260、WO2007/092751、WO2007/095174、WO2007/140174、WO2007/140183、US2007/0142340、WO2008/000643、WO2008/002573、WO2008/025539、WO2008/025540、WO2008/051942、WO2008/073825、WO2008/157270、US2008/0299118、US2008/0300235、WO2009/005998、WO2009/012125、WO2009/027264、WO2009/062874、WO2009/127321、WO2009/149795、US2009/0131409、US2009/0137554、US2009/0163474、US2009/0163552、US2009/0215748、WO2010/043513、WO2011/020615、WO2011/117163、WO2012/087519、WO2012/087520、WO2012/087521、WO2013/007387、WO2013/037482、WO2013/166176、WO2013/192097、WO2014/184271、US2014/0186438、US2014/0187633、WO2015/017813、WO2015/069666、WO2016/073767、WO2016/116054、WO2016/103037、WO2016/096116、WO2016/096115、WO2016/097933、WO2016/081918、WO2016/127924、WO2016/130809、WO2016/145295、WO2016/173524、CN106632294、CN106588804、US2017/0196893、WO2017/062763、WO2017/053826、CN106518708、CN106518946、CN106478759、CN106478447、CN106478453、WO2017/027396、WO2017/049172、WO2017/049173、WO2017/049176、WO2017/049177、WO2017/118294、WO2017/128896、WO2017/129125、WO2017/133521、WO2017/147074、WO2017/147174、WO2017/145041及WO2017/156024A1.最近还对其他小分子FXR调节剂进行了综述(R.C.Buijsmanetal.Curr.Med.Chem.2005,12,1017-1075)。TGR5受体是已被鉴定为对胆汁酸(BA)有反应的细胞表面受体的G蛋白偶联受体。已经发现TGR5的一级结构及其对胆汁酸的反应性在人、牛、兔、大鼠和小鼠中的TGR5中高度保守，因此表明TGR5具有重要的生理功能。已发现TGR5不仅广泛分布于淋巴组织中，还广泛分布于其他组织中。在胎盘、脾和单核细胞/巨噬细胞中检测到高水平的TGR5mRNA。已经显示胆汁酸诱导TGR5融合蛋白从细胞膜到细胞质的内化(Kawamataetal.,J.Bio.Chem.,2003,278,9435)。已发现TGR5与Takedaetal.,FEBSLett.2002,520,97-101报道的hGPCR19相同。TGR5与在不同的细胞类型中广泛表达的cAMP的细胞内积累有关。虽然这种膜受体在巨噬细胞中的激活降低了促炎细胞因子的产生，(Kawamata,Y.,etal.,J.Biol.Chem.2003,278,9435-9440)但是脂肪细胞和肌细胞内的BA对TGR5的刺激增强能量消耗(Watanabe,M.,etal.Nature.2006,439,484-489)。后一种作用涉及2型碘甲腺原氨酸脱碘酶(D2)的cAMP依赖性诱导，其通过局部将T4转化为T3，引起甲状腺激素活性增加。与TGR5在控制能量代谢中的作用一致，当用高脂肪饮食攻击时，雌性TGR5敲除小鼠显示出显着的脂肪积累和体重增加，表明缺乏TGR5降低能量消耗并引起肥胖(Maruyama,T.,etal.,J.Endocrinol.2006,191,197-205)。此外，还报道了，与TGR5参与能量稳态相关，胆汁酸激活膜受体促进小鼠肠内分泌细胞系中胰高血糖素样肽1(GLP-1)的产生(Katsuma,S.,Biochem.Biophys.Res.Commun.,2005,329,386-390)。基于所有上述观察，TGR5是治疗疾病的有吸引力的靶点，例如肥胖症、糖尿病和代谢综合征。除了使用TGR5激动剂治疗和预防代谢疾病之外，调节TGR5调节剂的化合物还可用于治疗其他疾病，例如中枢神经疾病以及炎性疾病(WO01/77325和WO02/84286)。TGR5的调节剂还提供调节胆汁酸和胆固醇稳态、脂肪酸吸收以及蛋白质和碳水化合物消化的方法。需要开发用于治疗和预防疾病的FXR和/或TGR5调节剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式(I)的化合物的方法，其特征在于：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170407 US 62/483,0441.一种制备式(I)的化合物的方法，其特征在于：



其中：
R1由以下组成的族群中所选出：
(1)取代或未取代的-C1-C8烷基；
(2)取代或未取代的-C2-C8烯基；
(3)取代或未取代的-C2-C8炔基；
(4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
(5)取代或未取代的芳基；
(6)取代或未取代的芳基烷基；
(7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；
(8)取代或未取代的杂芳基；
(9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及
(10)NRaRb；其中，Ra和Rb各自独立的选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8环烷基，替代的，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成3至12元杂环；
所述方法包含：
步骤(1a)，使化合物1转换为化合物(III)，



其中PG是羟基保护基团；
步骤(2a)，使化合物(III)转换为化合物(IV)，

及
步骤(3a)，使化合物(IV)转换为化合物(I)。


2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：R1是


3.如权利要求1或2所述的方法，其特征在于：所述步骤(1a)包括：
步骤(1ai)，在酸催化下将化合物1与C1-C6-链烷醇反应生成化合物2，



其中，R6是C1-C6-烷基；
步骤(1aii)，在羟基保护剂的存在下，使化合物2与强碱反应，生成式2a的化合物，



以及使式2a的化合物与卤化剂反应以生成化合物3，



其中：
PG1是羟基保护基团；及
R2选自于Br，I和Cl；
步骤(1aiii)，使化合物3与有机碱反应以消除HR2并生成化合物4，



步骤(1aiv)，使化合物4脱保护以产生化合物5，



步骤(1av)，使化合物5与羟基保护剂反应以生成化合物6，

及
步骤(1avi)，在碱的存在下氧化裂解并氧化化合物6，以生成式(III)的化合物，





4.如权利要求1、2或3所述的方法，其特征在于：所述步骤(2a)包括：
步骤(2ai)，在碱的存在下，使化合物(III)与式R3OC(O)Cl的化合物反应，生成化合物7，



其中，R3是烷基；及
步骤(2aii)，使化合物7还原以生成化合物(IV)，





5.如权利要求1至4任一项所述的方法，其特征在于：所述步骤(3a)包括：
步骤(3ai)，使化合物IV与式15E的化合物反应，



其中R4是咪唑-1-基、烷基-O-芳基-O，Cl或-CCl3，在有机碱的存在下，产生式14的化合物，

及
步骤(3aii)，使式14的化合物脱保护以产生式(I)的化合物。


6.如权利要求5所述的方法，其特征在于：步骤(3ai)是在非质子传递溶剂中于约0℃至约80℃的温度下进行。


7.一种制备式(II)的化合物的方法，其特征在于：



其中：
R1由以下组成的族群中所选出：
(1)取代或未取代的-C1-C8烷基；
(2)取代或未取代的-C2-C8烯基；
(3)取代或未取代的-C2-C8炔基；
(4)取代或未取代的-C3-C8环烷基；
(5)取代或未取代的芳基；
(6)取代或未取代的芳基烷基；
(7)取代或未取代的3至12元杂环烷基；
(8)取代或未取代的杂芳基；
(9)取代或未取代的杂芳基烷基；以及
(10)NRaRb；其中，Ra和Rb各自独立的选自氢、取代或未取代的-C1-C8烷基、取代或未取代的-C2-C8烯基、取代或未取代的-C2-C8炔基、取代或未取代的-C3-C8...

【专利技术属性】
技术研发人员：国强·王，勇·何，布雷特·格兰杰，学超·邢，逸·孙·奥拉，
申请(专利权)人：英安塔制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US