含有芳硝基的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途制造技术

一种式I所示的含有芳硝基的连接子，还涉及含有所述连接子的抗体偶联药物，还涉及所述连接子的用途，还涉及包含所述抗体偶联药物的药物组合物，还涉及这些抗体偶联药物用于治疗和/或预防疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有芳硝基的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途本申请是以CN申请号为201811002559.2，申请日为2018年8月30日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
本申请属于药物化学领域，具体涉及芳硝基的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途，还涉及包含抗体偶联药物的药物组合物，还涉及这些抗体偶联药物用于治疗和/或预防疾病的用途。
技术介绍
抗体偶联药物(antibody-drugconjugate，ADC)将单克隆抗体和细胞毒素有机的结合在一起，联合了抗体及细胞毒药物两者的优势，具有靶向性强、细胞毒性高、毒副作用低、降解半衰期长等特点。ADC在结构上包括抗体(antibody)、小分子细胞毒素(cytotoxin)和连接子(linker)三个组成部分，抗体的作用是实现靶向，细胞毒素的作用是杀死靶细胞，而连接子的作用是实现抗体和细胞毒素结构上的有机结合，使之形成一个有机整体。连接子的设计对ADC药物具有重要的意义，作为连接单克隆抗体和小分子细胞毒素的枢纽和桥梁，连接子的性质直接影响ADC的药效以及用药安全性。作为ADC的连接子，其本身必须使得药物在血液循环系统中保持稳定，以及到达靶组织之后可以快速有效地释放活性毒素。连接子的构建已经成为制约ADC发展的核心要素以及重大挑战。关于ADC连接子的开发，存在着多种重要的考量因素，其中包括抗体的偶联位点、每分子抗体平均偶联细胞毒素的数量(drugtoantibodyratio，DAR)、连接子的可裂解性、连接子的亲水性等。连接子在循环系统中应具备较长时间的稳定性，其到达靶细胞之后快速有效的释放细胞毒素，如此方能发挥出抗体靶向性和毒素高效力这两种优势。现阶段连接子的设计思路主要是利用肿瘤细胞与血液循环系统环境上的差异，实现在肿瘤组织选择性释放毒素。根据连接子裂解释放毒素方式的不同，可以将其分为两大类：可裂解连接子和不可裂解连接子。包含可裂解型连接子的ADC通常在靶细胞内降解后，可以释放出游离的母体毒素本身而发挥效力；与其对应的，包含不可裂解型连接子的ADC通常在靶细胞被降解后起效的活性物质往往不是细胞毒素本身，而是毒素与连接子-抗体偶联位点氨基酸残基形成的复合物。可裂解连接子根据裂解机制的不同，分为化学可裂解型连接子和酶可裂解型连接子两种类型。酶可裂解型连接子在稳定性和释药选择性方面相比于化学裂解型连接子具有着显著的优势。现阶段，酶可裂解型连接子已经成为ADC的主流选择。研究比较成熟的酶解型连接子为依赖组织蛋白酶B裂解的二肽型连接子。现有ADC释药酶，例如织蛋白酶B或β-葡萄糖醛酸酶，均为非肿瘤特异性酶，其广泛存在于哺乳动物多数细胞的溶酶体中。对于那些不可避免的脱靶ADC，正常组织溶酶体中的释药酶可将ADC降解并释放出高杀伤力的细胞毒药物例如MMAE，对正常组织造成毒性；同时非离子态的游离细胞毒素通常可通过旁观者效应进一步透过正常细胞膜对周边组织造成系统毒性。现阶段主流的酶解型ADC的释药过程普遍存在缺乏肿瘤特异性问题，以及非特异性酶解所致的脱靶毒性。公开内容本申请涉及式I所示化合物或其盐，其中：R1为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R2为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R3为氟、氯、溴、碘或R4为并且中的两个羰基位于C＝C双键的同侧，为顺式结构，R11为C1-6的直链或支链烷基，R11任选地被以下取代基单取代或多取代：卤素、C1-4烷氧基；X为氧原子(O)、氮原子(N)或硫原子(S)；Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与&位置的C处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与&位置的C是对位或邻位；R5为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、羟基或氰基；R6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基或氰基；R7为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R8为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；R9为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、羟基或氰基；q为0、1、2或3；p为0、1、2或3；a为0、1、2、3或4；L为-(CH2)iO(CH2)j-、-(CH2)iO(CH2)j-C(O)-、-(CH2)i-C(O)NH-(CH2)j-、-(CH2CH2O)i-(CH2)j-C(O)-、-(CH2)i-(CH2CH2O)j-C(O)-、-(OCH2CH2)i-、-(CH2)m-、-(CH2)r-C(O)-、-(CH2)k-C(O)NH-(CH2CH2O)g-(CH2)h-C(O)-、-(CH2)b-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-、W表示连接基团，优选为-NH-CH2-C(O)-NH-、-NH-CH2-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-N(CH3)-、-C(O)-或-NH-CH(R10)-C(O)-NH-，进一步优选为-NH-CH2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-O-；R10为-H、-CH3、-C3H6、-CH-(CH3)2、-CH2-CH(CH3)2、-CH(CH3)-CH2-CH3、-CH2-C6H5、-C8NH6、-CH2-C6H4-OH、-CH2-COOH、-CH2-CONH2、-(CH2)2-COOH、-(CH2)4-NH2、-(CH2)2-CONH2、-(CH2)-S-CH3、-CH2-OH、-CH(CH3)-OH或-CH2-SH，优选为-H或-CH3；m为1、2、3、4、5、6、7、8或9；每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；每个j各自独立地为本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物或其盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180830 CN 2018110025592式I所示化合物或其盐，



其中：
R
1为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
2为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
3为氟、氯、溴、碘或

R
4为
并且
中的两个羰基位于C＝C双键的同侧，为顺式结构，R
11为C
1-6的直链或支链烷基，R
11任选地被以下取代基单取代或多取代：卤素、C
1-4烷氧基；

X为氧原子(O)、氮原子(N)或硫原子(S)；
Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与&位置的C处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与&位置的C是对位或邻位；
R
5为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、羟基或氰基；

R
6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基或氰基；

R
7为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
8为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
9为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、羟基或氰基；

q为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
a为0、1、2、3或4；
L为-(CH
2)
iO(CH
2)
j-、-(CH
2)
iO(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-C(O)NH-(CH
2)
j-、-(CH
2CH
2O)
i-(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-(CH
2CH
2O)
j-C(O)-、-(OCH
2CH
2)
i-、-(CH
2)
m-、-(CH
2)
k-C(O)NH-(CH
2CH
2O)
g-(CH
2)
h-C(O)-、-(CH
2)
r-C(O)-、-(CH
2)
b-C(O)NH-CH[(CH
2)
d-NHC(O)-(CH
2CH
2O)
e-(CH
2)
f-CH
3]-、

W表示连接基团，优选为-NH-CH
2-C(O)-NH-、-NH-CH
2-CH
2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-N(CH
3)-、-C(O)-或-NH-CH(R
10)-C(O)-NH-，进一步优选为-NH-CH
2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-O-；

R
10为-H、-CH
3、-C
3H
6、-CH-(CH
3)
2、-CH
2-CH(CH
3)
2、-CH(CH
3)-CH
2-CH
3、-CH
2-C
6H
5、-C
8NH
6、-CH
2-C
6H
4-OH、-CH
2-COOH、-CH
2-CONH
2、-(CH
2)
2-COOH、-(CH
2)
4-NH
2、-(CH
2)
2-CONH
2、-(CH
2)-S-CH
3、-CH
2-OH、-CH(CH
3)-OH或-CH
2-SH，优选为-H或-CH
3；

m为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
每个j各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
r为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
k为1、2、3、4、5或6；
g为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
h为1、2、3、4、5或6；
b为1、2、3、4、5或6；
d为1、2、3、4、5或6；
e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
f为1、2、3、4、5或6。


权利要求1的化合物或其盐，具有式Ia所示的结构，



其中：
R
1为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
2为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
3为氟、氯、溴、碘或

R
4为
并且
中的两个羰基位于C＝C双键的同侧，为顺式结构，R
11为C
1-6的直链或支链烷基，R
11任选地被以下取代基单取代或多取代：卤素、C
1-4烷氧基；

X为氧原子(O)、氮原子(N)或硫原子(S)；
Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与&位置的C处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与&位置的C是对位或邻位；
R
5为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、羟基或氰基；

R
6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基或氰基；

R
7为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
8为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
9为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、羟基或氰基；

R
10为为-H、-CH
3、-C
3H
6、-CH-(CH
3)
2、-CH
2-CH(CH
3)
2、-CH(CH
3)-CH
2-CH
3、-CH
2-C
6H
5、-C
8NH
6、-CH
2-C
6H
4-OH、-CH
2-COOH、-CH
2-CONH
2、-(CH
2)
2-COOH、-(CH
2)
4-NH
2、-(CH
2)
2-CONH
2、-(CH
2)-S-CH
3、-CH
2-OH、-CH(CH
3)-OH或-CH
2-SH，优选为-H或-CH
3；

q为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
a为0、1、2、3或4；
L为-(CH
2)
iO(CH
2)
j-、-(CH
2)
iO(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-C(O)NH-(CH
2)
j-、-(CH
2CH
2O)
i-(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-(CH
2CH
2O)
j-C(O)-、-(OCH
2CH
2)
i-、-(CH
2)
m-、-(CH
2)
r-C(O)-、-(CH
2)
k-C(O)NH-(CH
2CH
2O)
g-(CH
2)
h-C(O)-、-(CH
2)
b-C(O)NH-CH[(CH
2)
d-NHC(O)-(CH
2CH
2O)
e-(CH
2)
f-CH
3]-、

m为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
r为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
每个j各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
k为1、2、3、4、5或6；
g为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
h为1、2、3、4、5或6；
b为1、2、3、4、5或6；
d为1、2、3、4、5或6；
e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
f为1、2、3、4、5或6。


权利要求1或2的化合物或其盐，其中：
优选地，R
1为氢或甲基；

优选地，R
2为氢或甲基；

优选地，R
3为

优选地，R
4为
R
11优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，更优选为甲基；

优选地，X为氧原子(O)或氮原子(N)，优选为氧原子(O)；
优选地，Ar为苯环、呋喃环、咪唑环或噻吩环；
优选地，R
5为氢、甲基、氟、氯或溴；更优选地，R
5为氢或甲基；

优选地，R
6为氢、甲基、乙基、氟、氯或溴；

优选地，R
7为氢或甲基；

优选地，R
8为氢或甲基；

优选地，R
9为氢、甲基、乙基、氟、氯或溴；

优选地，R
10为氢或甲基；

优选地，q为0或1；
优选地，p为0或1；
优选地，a为0或1；
优选地，L为-(CH
2)
iO(CH
2)
j-、-(CH
2)
iO(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-C(O)NH-(CH
2)
j-、-(CH
2CH
2O)
i-(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-(CH
2CH
2O)
j-C(O)-、-(OCH
2CH
2)
i-、-(CH
2)
m-、-(CH
2)
r-C(O)-、

优选地，L为-(CH
2)
iO(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2CH
2O)
i-(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-(CH
2CH
2O)
j-C(O)-、-(CH
2)
m-、-(CH
2)
r-C(O)-、
更优选地，L为-(CH
2)
m-、-(CH
2)
r-C(O)-、

优选地，L为-(CH
2)
k-C(O)NH-(CH
2CH
2O)
g-(CH
2)
h-C(O)-；

优选地，m为4、5、6或7；
优选地，每个j各自独立地为4、5、6或7；
优选地，每个i各自独立地为4、5、6或7；
优选地，r为4、5或6；
优选地，k为1或2；
优选地，k为3或4；
优选地，k为5或6；
优选地，g为1、2、3或4；
优选地，g为5、6、7或8；
优选地，g为9、10、11或12；
优选地，h为1或2；
优选地，h为3或4；
优选地，h为5或6。


权利要求1或2的化合物或其盐，其中：

选自：






权利要求1、2、3或4的化合物或其盐，其中所述化合物具有式I-1、式I-2、式I-3、式I-4所示的结构，



其中，R
4、R
10、L的定义如权利要求1至3任一项所述；

优选地，所述化合物具有式I-5、式I-6、式I-7、式I-8所示的结构，



其中，R
10、L的定义如权利要求1至3任一项所述；

优选地，式I或式Ia所示化合物具有式I-9、式I-10、式I-11、式I-12所示的结构，



其中，L的定义如权利要求1至3任一项所述；
进一步优选地，所述化合物选自：








权利要求1至5中任一项的化合物或其盐在制备抗体偶联药物中的用途。


式II所示化合物或其盐，



其中：
R
1为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
2为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
4为
并且
中的两个羰基位于C＝C双键的同侧，为顺式结构，R
11为C
1-6的直链或支链烷基，R
11任选地被以下取代基单取代或多取代：卤素、C
1-4烷氧基；

X为氧原子(O)、氮原子(N)或硫原子(S)；
Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与&位置的C处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与&位置的C是对位或邻位；
R
5为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、羟基或氰基；

R
6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基或氰基；

R
7为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
8为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

q为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
L为-(CH
2)
iO(CH
2)
j-、-(CH
2)
iO(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-C(O)NH-(CH
2)
j-、-(CH
2CH
2O)
i-(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-(CH
2CH
2O)
j-C(O)-、-(OCH
2CH
2)
i-、-(CH
2)
m-、-(CH
2)
r-C(O)-、-(CH
2)
k-C(O)NH-(CH
2CH
2O)
g-(CH
2)
h-C(O)-、-(CH
2)
b-C(O)NH-CH[(CH
2)
d-NHC(O)-(CH
2CH
2O)
e-(CH
2)
f-CH
3]-、

W表示连接基团，优选为-NH-CH
2-C(O)-NH-、-NH-CH
2-CH
2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-、-O-、-S-、-NH-、-N(CH
3)-、-C(O)-或-NH-CH(R
10)-C(O)-NH-，进一步优选为-NH-CH
2-C(O)-NH-、-C(O)-NH-、-NH-C(O)-或-O-；

R
10为-H、-CH
3、-C
3H
6、-CH-(CH
3)
2、-CH
2-CH(CH
3)
2、-CH(CH
3)-CH
2-CH
3、-CH
2-C
6H
5、-C
8NH
6、-CH
2-C
6H
4-OH、-CH
2-COOH、-CH
2-CONH
2、-(CH
2)
2-COOH、-(CH
2)
4-NH
2、-(CH
2)
2-CONH
2、-(CH
2)-S-CH
3、-CH
2-OH、-CH(CH
3)-OH或-CH
2-SH，优选为-H或-CH
3；

m为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
每个j各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
r为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
k为1、2、3、4、5或6；
g为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
h为1、2、3、4、5或6；
b为1、2、3、4、5或6；
d为1、2、3、4、5或6；
e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
f为1、2、3、4、5或6；
B为活性化合物，选自药物，细胞毒素，检测试剂，诊断试剂或靶向载体；优选地，B为细胞毒素，抗肿瘤药物，抗病毒药物，抗感染药物或免疫调节剂药物；进一步优选地，B为细胞毒素，例如微管蛋白抑制剂、DNA烷化剂、DNA嵌合剂、酶抑制剂、抗代谢药物、肽或核苷酸；优选地，B通过活性化合物分子中的N原子或O原子偶联至位点*或位点**；
t为0或1。


权利要求7的化合物或其盐，具有式IIa所示的结构，



其中：
R
1为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
2为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
4为
并且
中的两个羰基位于C＝C双键的同侧，为顺式结构，R
11为C
1-6的直链或支链烷基，R
11任选地被以下取代基单取代或多取代：卤素、C
1-4烷氧基；

X为氧原子(O)、氮原子(N)或硫原子(S)；
Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与&位置的C处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与&位置的C是对位或邻位；
R
5为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟、氯、溴、碘、羟基或氰基；

R
6为氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基或氰基；

R
7为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
8为氢、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

R
10为-H、-CH
3、-C
3H
6、-CH-(CH
3)
2、-CH
2-CH(CH
3)
2、-CH(CH
3)-CH
2-CH
3、-CH
2-C
6H
5、-C
8NH
6、-CH
2-C
6H
4-OH、-CH
2-COOH、-CH
2-CONH
2、-(CH
2)
2-COOH、-(CH
2)
4-NH
2、-(CH
2)
2-CONH
2、-(CH
2)-S-CH
3、-CH
2-OH、-CH(CH
3)-OH或-CH
2-SH，优选为-H或-CH
3；

q为0、1、2或3；
p为0、1、2或3；
L为-(CH
2)
iO(CH
2)
j-、-(CH
2)
iO(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-C(O)NH-(CH
2)
j-、-(CH
2CH
2O)
i-(CH
2)
j-C(O)-、-(CH
2)
i-(CH
2CH
2O)
j-C(O)-、-(OCH
2CH
2)
i-、-(CH
2)
m-、-(CH
2)
r-C(O)-、-(CH
2)
k-C(O)NH-(CH
2CH
2O)
g-(CH
2)
h-C(O)-、-(CH
2)
b-C(O)NH-CH[(CH
2)
d-NHC(O)-(CH
2CH
2O)
e-(CH
2)
f-CH
3]-、

m为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
r为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
每个j各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8或9；
k为1、2、3、4、5或6；
g为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
h为1、2、3、4、5或6；
b为1、2、3、4、5或6；
d为1、2、3、4、5或6；
e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；
f为1、2、3、4、5或6；
B为活性化合物，选自药物，细胞毒素，检测试剂，诊断试剂或靶向载体；优选地，B为细胞毒素，抗肿瘤药物，抗病毒药物，抗感染药物或免疫调节剂药物；进一步优选地，B为细胞毒素，例如微管蛋白抑制剂、DNA烷化剂、DNA嵌合剂、酶抑制剂、抗代谢药物、肽或核苷酸；优选地，B通过活性化合物分子中的N原子或O原子偶联至位点*或位点**；
t为0或1。


权利要求7或8的化合物或其盐，其中：
优选地，R
1为氢或甲基；

优选地，R
2为氢或甲基；

优选地，R
4为
R
11优选为甲基、乙基、正丙基或异丙基，更优选为甲基；

优选地，X为氧原子(O)或氮原子(N)，优选为氧原子(O)...

【专利技术属性】
技术研发人员：周辛波，王彦明，李松，钟武，樊士勇，肖典，肖军海，郑志兵，李行舟，谢云德，曹瑞源，王晓奎，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11