用于DOTA-预靶向放射免疫疗法的N-乙酰半乳糖氨基树枝状物清除剂制造技术

本公开文本提供了用于治疗癌症的组合物和方法。具体地，本发明专利技术技术的组合物包含可用于预靶向放射免疫疗法中的新型清除剂。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于DOTA-预靶向放射免疫疗法的N-乙酰半乳糖氨基树枝状物清除剂相关申请的交叉引用本申请要求2018年7月13日提交的美国临时申请号62/697,956的权益和优先权，将其公开内容通过引用以其整体并入本文。
本专利技术技术总体上涉及包含新型N-乙酰半乳糖氨基树枝状物清除剂的组合物及其在预靶向放射免疫疗法中的使用方法。政府支持声明本专利技术是在由美国国立卫生研究院授予的CA86438下在美国政府支持下完成的。美国政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
下文提供对本专利技术技术背景的说明仅仅是为了帮助理解本专利技术技术，并且不承认所述说明描述或构成针对本专利技术技术的现有技术。放射性标记的药剂用作将电离辐射递送至特定疾病部位的媒介物已有50多年(LarsonSM.Cancer67:1253-1260(1991)；BrittonKE.NuclMedCommun.18:992-1007(1997))。已经考虑到大量分子可用于放射性同位素的靶向递送，所述分子包括放射性标记的抗体、抗体片段、替代支架和小分子(TolmachevV等人CancerRes.67:2773-2782(2007)；BirchlerMT等人,OtolaryngolHeadNeckSurg.136:543-548(2007)；ReubiJC,MaeckeHR.JNuclMed.49:1735-1738(2008))。部分地由于次最佳的肿瘤剂量和治疗指数(TI)，使用抗体将毒素靶向至肿瘤，例如用直接缀合的抗体的放射免疫疗法(RIT)一直具有挑战性。此外，由于正常组织的旁观者毒性，剂量递增是不可行的，因此这种疗法导致有限的抗肿瘤效果。此外，抗体在血液中展现出长的半衰期，导致低的肿瘤与背景比率。抗体片段和其他更小的结合支架展现出更快的血液清除，但是导致高的肾脏和/或肝脏摄取。与抗体和抗体片段相比，放射性标记的小分子配体通常展现出更快的血液清除和更低的背景，但是由于对期望靶标的亲和力相对较低，通常会导致特异性差。在预靶向放射免疫疗法(PRIT)中，施用对肿瘤抗原和小分子半抗原二者均具有特异性的非放射性双功能抗体并允许其定位至一种或多种肿瘤。在所述抗体的充分血液清除后，施用放射性标记的小分子，并且通过预靶向的抗体将其捕获。然而，PRIT系统中使用的许多小肽和金属螯合半抗原展现出显著的全身滞留，这导致不希望的背景活性，从而限制了成像的信号与背景比率；以及促成非特异性放射，从而限制了疗法应用的最大耐受剂量(Orcutt等人,MolImagingBiol13:215-221(2011))。因此，需要如下新型分子，所述新型分子允许(a)体内实体瘤的高效预靶向放射免疫疗法和(b)从非肿瘤组织快速清除放射性标记的小分子。
技术实现思路
在一方面，本专利技术技术提供了一种化合物，所述化合物为或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19和X20各自独立地是H或孤对电子(即提供氧阴离子)；Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是O或S；x是1、2或3；并且y是1、2、3或4。在本文的任何实施方案中，所述化合物可以是清除剂，所述清除剂为或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中M1、M2、M3、M4和M5各自独立地是Lu3+、Sc3+、Ga3+、Y3+、In3+、La3+、Ce3+、Eu3+、Tb3+或Gd3+；X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19和X20各自独立地是H或孤对电子(即提供氧阴离子)；Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是O或S；x是1、2或3；并且y是1、2、3或4。在本文的任何实施方案中，M1、M2、M3、M4和M5可以各自独立地不是放射性核素。在本文的任何实施方案中，Y1、Y2、Y3、Y4和Y5可以各自独立地是S。在本文的任何实施方案中，x可以是1或2。在本文的任何实施方案中，y可以是2或3。在相关方面，提供了一种组合物，所述组合物包含如上所述的化合物的任何实施方案中的一种或多种以及药学上可接受的载体。在另一方面，本公开文本提供了一种用于在诊断患有癌症的受试者中提高肿瘤对放射疗法的敏感性的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效量的抗DOTA双特异性抗体，其中所述抗DOTA双特异性抗体被配置为定位至表达肿瘤抗原靶标的肿瘤；(b)向所述受试者施用有效量的本专利技术技术的清除剂；以及(c)向所述受试者施用有效量的放射性标记的DOTA半抗原，其中所述DOTA半抗原被配置为与所述抗DOTA双特异性抗体形成复合物。在另一方面，本公开文本提供了一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括(a)向所述受试者施用有效量的抗DOTA双特异性抗体，其中所述抗DOTA双特异性抗体被配置为定位至表达肿瘤抗原靶标的肿瘤；(b)向所述受试者施用有效量的本专利技术技术的清除剂；以及(c)向所述受试者施用有效量的放射性标记的DOTA半抗原，其中所述DOTA半抗原被配置为与所述抗DOTA双特异性抗体形成复合物。用于治疗癌症的所述方法还可以包括向所述受试者依次、分开或同时施用选自以下的至少一种化疗剂：氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲、吉西他滨、三氮烯、叶酸类似物、蒽环类药物、紫杉烷、COX-2抑制剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、抗生素、酶抑制剂、表鬼臼毒素、铂配位复合物、长春花生物碱、取代的脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、激素拮抗剂、内皮抑素、紫杉醇、喜树碱、SN-38、阿霉素、阿霉素类似物、抗代谢物、烷化剂、抗有丝分裂剂、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂、热休克蛋白(HSP90)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、促凋亡剂、甲氨蝶呤和CPT-11。另外地或可替代地，在本文公开的方法的一些实施方案中，所述肿瘤抗原靶标选自GPA33、HER2/neu、GD2、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、N-乙酰氨基葡萄糖转移酶、p15、gp75、β-连环蛋白、ErbB2、癌症抗原125(CA-125)、癌胚抗原(CEA)、RAGE、MART(黑色素瘤抗原)、MUC-1、MUC-2、MUC-3、MUC-4、MUC-5ac、MUC-16、MUC-17、酪氨酸酶、Pmel17(gp100)、GnT-V内含子V序列(N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V内含子V序列)、前列腺癌psm、PRAME(黑色素瘤抗原)、β-连环蛋白、EBNA(爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原)1-6、p53、肺耐药蛋白(LRP)Bcl-2、前列腺特异性抗原(PSA)、Ki-67、CEACAM6、结肠特异性抗原-p(CSAp)、HLA-DR、CD40、CD74、CD138、EG本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，所述化合物为/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180713 US 62/697,9561.一种化合物，所述化合物为












或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19和X20各自独立地是H或孤对电子(即提供氧阴离子)；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是O或S；
x是1、2或3；并且
y是1、2、3或4。


2.一种清除剂化合物，所述清除剂化合物为












或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物，其中
M1、M2、M3、M4和M5各自独立地是Lu3+、Sc3+、Ga3+、Y3+、In3+、La3+、Ce3+、Eu3+、Tb3+或Gd3+；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9、X10、X11、X12、X13、X14、X15、X16、X17、X18、X19和X20各自独立地是H或孤对电子(即提供氧阴离子)；
Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是O或S；
x是1、2或3；并且
y是1、2、3或4。


3.根据权利要求2所述的化合物，其中M1、M2、M3、M4和M5各自独立地不是放射性核素。


4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中Y1、Y2、Y3、Y4和Y5各自独立地是S。


5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中x是1或2。


6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中y是2或3。


7.一种组合物，所述组合物包含根据权利要求1-6中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体。


8.一种用于在诊断患有癌症的受试者中提高肿瘤对放射疗法的敏感性的方法，所述方法包括
(a)向所述受试者施用有效量的抗DOTA双特异性抗体，其中所述抗DOTA双特异性抗体被配置为定位至表达肿瘤抗原靶标的肿瘤；
(b)向所述受试者施用有效量的根据权利要求2-7中任一项所述的清除剂；以及
(c)向所述受试者施用有效量的放射性标记的DOTA半抗原，其中所述DOTA半抗原被配置为与所述抗DOTA双特异性抗体形成复合物。


9.一种用于在有需要的受试者中治疗癌症的方法，所述方法包括
(a)向所述受试者施用有效量的抗DOTA双特异性抗体，其中所述抗DOTA双特异性抗体被配置为定位至表达肿瘤抗原靶标的肿瘤；
(b)向所述受试者施用有效量的根据权利要求2-7中任一项所述的清除剂；以及
(c)向所述受试者施用有效量的放射性标记的DOTA半抗原，其中所述DOTA半抗原被配置为与所述抗DOTA双特异性抗体形成复合物。


10.根据权利要求9所述的方法，所述方法还包括向所述受试者依次、分开或同时施用选自以下的至少一种化疗剂：氮芥、乙烯亚胺衍生物、烷基磺酸盐、亚硝基脲、吉西他滨、三氮烯、叶酸类似物、蒽环类药物、紫杉烷、COX-2抑制剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物、抗生素、酶抑制剂、表鬼臼毒素、铂配位复合物、长春花生物碱、取代的脲、甲基肼衍生物、肾上腺皮质抑制剂、激素拮抗剂、内皮抑素、紫杉醇、喜树碱、SN-38、阿霉素、阿霉素类似物、抗代谢物、烷化剂、抗有丝分裂剂、抗血管生成剂、酪氨酸激酶抑制剂、mTOR抑制剂、热休克蛋白(HSP90)抑制剂、蛋白酶体抑制剂、HDAC抑制剂、促凋亡剂、甲氨蝶呤和CPT-11。


11.根据权利要求8-10中任一项所述的方法，其中所述肿瘤抗原靶标选自GPA33、HER2/neu、GD2、MAGE-1、MAGE-3、BAGE、GAGE-1、GAGE-2、MUM-1、CDK4、N-乙酰氨基葡萄糖转移酶、p15、gp75、β-连环蛋白、ErbB2、癌症抗原125(CA-125)、癌胚抗原(CEA)、RAGE、MART(黑色素瘤抗原)、MUC-1、MUC-2、MUC-3、MUC-4、MUC-5ac、MUC-16、MUC-17、酪氨酸酶、Pmel17(gp100)、GnT-V内含子V序列(N-乙酰氨基葡萄糖转移酶V内含子V序列)、前列腺癌psm、PRAME(黑色素瘤抗原)、β-连环蛋白、EBNA(爱泼斯坦-巴尔病毒核抗原)1-6、p53、肺耐药蛋白(LRP)Bcl-2、前列腺特异性抗原(PSA)、Ki-67、CEACAM6、结肠特异性抗原-p(CSAp)、HLA-DR、CD40、CD74、CD138、EGFR、EGP-1、EGP-2、VEGF、PlGF、胰岛素样生长因子(ILGF)、腱生蛋白、血小板源性生长因子、IL-6、CD20、CD19、PSMA、CD33、CD123、MET、DLL4、Ang-2、HER3、IGF-1R、CD30、TAG-72、SPEAP、CD45、L1-CAM、LewisY(Ley)抗原、E-钙粘蛋白、V-钙粘蛋白和EpCAM。


12.根据权利要求8-11中任一项所述的方法，其中静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、脑室内、口服或鼻内施用所述抗DOTA双特异性抗体。


13.根...

【专利技术属性】
技术研发人员：O·欧尔菲利，G·杨，S·M·切尔，S·拉森，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：美国;US