基于芳硝基的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途制造技术

一种式I所示的连接子，含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途，还涉及包含抗体偶联药物的药物组合物，还涉及这些抗体偶联药物用于治疗和/或预防疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】基于芳硝基的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途本申请是以CN申请号为201811106544.0，申请日为2018年9月21日的申请为基础，并主张其优先权，该CN申请的公开内容在此作为整体引入本申请中。
本申请属于药物化学领域，具体涉及基于芳硝基的连接子、含连接子的抗体偶联药物及连接子的用途，还涉及包含抗体偶联药物的药物组合物，还涉及这些抗体偶联药物用于治疗和/或预防疾病的用途。
技术介绍
抗体偶联药物(antibody-drugconjugate，ADC)实现了单克隆抗体药物与小分子细胞毒素优势的联合，其在结构上包括抗体(antibody)、细胞毒素(cytotoxin)和连接子(linker)三个组成部分，它是通过抗体实现对肿瘤的特异性靶向，然后释放出细胞毒素进一步杀灭肿瘤细胞。ADC在一定程度上克服了单抗类药物的耐药问题。由于ADC的起效主要依赖于抗体所携带的细胞毒素，而抗体介导的生物效应则是非必须的，即使抗原发生一定程度的突变也并不会影响ADC发挥效力。例如经典的ADC药物Kadcyla，治疗对裸抗Herceptin产生耐药的HER2+乳腺癌，较标准疗法可将总生存期进一步延长6个月。另一项临床研究显示，Kadcyla治疗组较标准疗法化疗药治疗组的3级不良反应的发生率降低了50％。ADC通过减毒增效，与常规化疗药相比治疗指数得到大幅提高。作为一种新型的抗肿瘤“武器”，ADC有望在肿瘤疾病的治疗领域做出突破。一个ADC的成功，不仅依赖于对每个组成部分的优化，同时也依赖于各个组成部分的合理搭配与整合。ADC的三个组成部分所起的作用各不相同，因而ADC对其三个组成部分也分别具有不同的要求：ADC的抗体需要满足可以特异性靶向肿瘤，并具有适宜的亲和力和可内化性能；ADC的毒素则需要满足毒性高、作用机制明确、可被偶联等要求；ADC对连接子最基本的要求有2点：第一是确保ADC在血液循环系统中的稳定性，第二是保证ADC在到达肿瘤后可以快速有效地释放毒素。作为ADC结构中连接抗体与毒素的枢纽，连接子性能的优劣会直接影响到最终产品的药效、毒性以及药代动力学。ADC作为一种长效生物药，给药周期通常为2～3周/次，连接子同时完美地实现循环系统长期稳定以及靶组织快速释放这两个基本要求，其设计和构建过程具有比较大的难度。根据毒素释药机制的不同，ADC的连接子可分为可裂解型连接子和不可裂解型连接子两大类，其中可裂解型连接子又可进一步分为酶可裂解型连接子和化学可裂解型连接子。包含可裂解型连接子的ADC通常可以释放出游离毒素而起效，而包含不可裂解型连接子的ADC在起效时，连接子和毒素之间的共价键是不发生断裂的。酶可裂解型连接子具有相对更广谱的使用范围以及更高的药物释放选择性，现已成为ADC药物开发过程中应用最为广泛的工具。主流的酶可裂解型连接子的裂解仅涉及到组织蛋白酶B和β-葡萄糖醛酸酶，这两种酶均为普遍存在的非肿瘤特异性溶酶体酶，它们分别选择性作用于二肽片段或葡萄糖醛酸基团，通过催化ADC中连接子的裂解过程实现驱动毒素的释放。现阶段应用最广泛的酶可裂解型连接子为研究比较成熟的二肽型连接子。现有ADC释药酶，例如织蛋白酶B或β-葡萄糖醛酸酶，它们普遍存在于哺乳动物多数细胞的溶酶体中，对于那些不可避免的ADC毒素脱靶，正常组织溶酶体中的释药酶可将ADC降解并释放出高杀伤力的细胞毒素(例如MMAE)，而对正常组织造成毒性；与此同时，所释放的非离子态的游离细胞毒素可通过旁观者效应进一步透过细胞膜对周边正常组织造成系统毒性。虽然ADC类药物相较于传统化疗药的靶向性得到了有目共睹的提高，但ADC给药后真正能到达肿瘤组织的比例尚不足1％。如何降低那些普遍存在而又不可避免的高毒性细胞毒素脱靶带来的安全性隐患，或将成为ADC研发面临的核心问题之一。提高ADC酶解释药过程对肿瘤组织的选择性，有望解决或改善上述问题。设计仅在肿瘤组织选择性裂解的新型酶解型连接子，即可避免或减少脱靶细胞毒素在正常组织或细胞内的释放，如此可降低ADC用药过程中产生的系统毒性，进一步提高ADC的治疗指数。公开内容本申请涉及式I所示化合物或其盐，其中：R1为R2为卤素(例如氟、氯、溴、碘)或其中R4为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，p为0、1、2、3或4；R3为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基；r为0、1、2、3或4；Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与Z处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与Z是对位或邻位；L1选自：-(CH2)m-，-(CH2)mO-，-(CH2)mNH-，-(CH2)mC(O)-，-(CH2CH2O)n-，-(CH2CH2O)n-(CH2)m-、-(CH2)m-(CH2CH2O)n-、-O-、-NH-、-S-、-NCH3-、-NH(CH2)m-、-C(O)-、其中每个m各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，每个n各自独立地为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0；R5为氢、氟、氯、溴、碘、C1-4烷基、硝基或C1-4烷氧基，q为0、1、2、3或4；L2选自：-C(O)NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iNH-，-NH(CH2)iC(O)-，-C(O)(CH2)iNH-，-NH(CH2)iO-，-NH(CH2)iS-，-N(CH3)(CH2)iNH-，-N(CH3)(CH2)iN(CH3)-，-O(CH2)iNH-，-C(O)NH-CH[(CH2)d-NHC(O)-(CH2CH2O)e-(CH2)f-CH3]-，-O(CH2)iC(O)-，-O(CH2)iO-，-O(CH2)iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)2-，-NCH3-，-NH(CH2)2NH-，-C(O)-，或L2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6；X选自：-C本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示化合物或其盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180921 CN 2018111065440式I所示化合物或其盐，



其中：
R
1为

R
2为卤素(例如氟、氯、溴、碘)或
其中R
4为氢、氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、硝基或C
1-4烷氧基，p为0、1、2、3或4；

R
3为氢、氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、硝基或C
1-4烷氧基；

r为0、1、2、3或4；
Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与Z处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与Z是对位或邻位；
L
1选自：-(CH
2)
m-，-(CH
2)
mO-，-(CH
2)
mNH-，-(CH
2)
mC(O)-，-(CH
2CH
2O)
n-，-(CH
2CH
2O)
n-(CH
2)
m-、-(CH
2)
m-(CH
2CH
2O)
n-、-O-、-NH-、-S-、-NCH
3-、-NH(CH
2)
m-、-C(O)-、
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0；R
5为氢、氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、硝基或C
1-4烷氧基，q为0、1、2、3或4；

L
2选自：-C(O)NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iC(O)-，-C(O)(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iO-，-NH(CH
2)
iS-，-N(CH
3)(CH
2)
iNH-，-N(CH
3)(CH
2)
iN(CH
3)-，-O(CH
2)
iNH-，-C(O)NH-CH[(CH
2)
d-NHC(O)-(CH
2CH
2O)
e-(CH
2)
f-CH
3]-，-O(CH
2)
iC(O)-，-O(CH
2)
iO-，-O(CH
2)
iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)
2-，-NCH
3-，-NH(CH
2)
2NH-，-C(O)-，或L
2为空，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6；

优选地，L
2选自：-C(O)NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iC(O)-，-C(O)(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iO-，-NH(CH
2)
iS-，-N(CH
3)(CH
2)
iNH-，-N(CH
3)(CH
2)
iN(CH
3)-，-O(CH
2)
iNH-，-O(CH
2)
iC(O)-，-O(CH
2)
iO-，-O(CH
2)
iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)
2-，-NCH
3-，-NH(CH
2)
2NH-，-C(O)-，或L
2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

X选自：-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH
3-，-CH
2O-，-CH(CH
3)O-，-C(CH
3)
2O-，-CH
2NH-，-CH(CH
3)NH-，-C(CH
3)
2NH-，-S-，-S(O)-或-S(O)
2-；

Z为-CH
2-，-CH(CH
3)-或-C(CH
3)
2-。



权利要求1所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式Ia所示的结构，



其中：R
1、R
2、R
3、r、L
1、L
2、X、Z的定义如权利要求1所述；

优选地，所述化合物具有式Ib所示的结构，



其中：R
1、R
2、R
3、r、L
1、L
2、X、Z的定义如权利要求1所述。



权利要求1或2所述的化合物或其盐，其中：
R
1为

优选地，R
2为
其中R
4为氢、氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、硝基或C
1-4烷氧基，p为0、1、2、3或4；进一步优选地，R
4为氢、氟、氯、溴、碘、硝基、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基，更进一步优选地，p为0或1；

优选地，Ar为苯环；
优选地，Ar上的硝基与Z是对位或邻位；
优选地，R
3为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

优选地，r为0或1；
优选地，L
1为-(CH
2)
m-或
其中m为4、5、6或7；

优选地，L
2为-C(O)NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iC(O)-或-C(O)(CH
2)
iNH-，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；进一步优选地，i为1、2或3；

优选地，X为-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH
3-，-CH
2O-，或-S-；

优选地Z为-CH
2-。



权利要求1至3任一项所述的化合物或其盐中，其中所述化合物选自：





权利要求1至4任一项任一项的化合物或其盐在制备抗体偶联药物中的用途。


式II所示化合物或其盐，



其中：
R
1为

R
3为氢、氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、硝基或C
1-4烷氧基；

r为0、1、2、3或4；
Ar为芳基、杂芳基、芳并杂环基或杂芳并杂环基，优选为五元或六元的芳基或杂芳基；优选地，Ar上的硝基与Z处于芳香体系的共轭位置，并且更优选地，当Ar为六元的芳基或杂芳基时，Ar上的硝基与Z是对位或邻位；
L
1选自-(CH
2)
m-，-(CH
2)
mO-，-(CH
2)
mNH-，-(CH
2)
mC(O)-，-(CH
2CH
2O)
n-，-(CH
2CH
2O)
n-(CH
2)
m-、-(CH
2)
m-(CH
2CH
2O)
n-、-(CH
2CH
2O)
n-、-O-、-NH-、-S-、-NCH
3-、-NH(CH
2)
m-、-C(O)-、
其中m为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12，且m和n不同时为0；R
5为氢、氟、氯、溴、碘、C
1-4烷基、硝基或C
1-4烷氧基，q为0、1、2、3或4；

L
2选自：-C(O)NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iC(O)-，-C(O)(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iO-，-NH(CH
2)
iS-，-N(CH
3)(CH
2)
iNH-，-N(CH
3)(CH
2)
iN(CH
3)-，-O(CH
2)
iNH-，-C(O)NH-CH[(CH
2)
d-NHC(O)-(CH
2CH
2O)
e-(CH
2)
f-CH
3]-，-O(CH
2)
iC(O)-，-O(CH
2)
iO-，-O(CH
2)
iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)
2-，-NCH
3-，-NH(CH
2)
2NH-和-C(O)-，或L
2为空，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；d为1、2、3、4、5或6；e为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；f为1、2、3、4、5或6；

优选地，L
2选自：-C(O)NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iC(O)-，-C(O)(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iO-，-NH(CH
2)
iS-，-N(CH
3)(CH
2)
iNH-，-N(CH
3)(CH
2)
iN(CH
3)-，-O(CH
2)
iNH-，-O(CH
2)
iC(O)-，-O(CH
2)
iO-，-O(CH
2)
iS-，-O-，-NH-，-S-，-S(O)-，-S(O)
2-，-NCH
3-，-NH(CH
2)
2NH-，-C(O)-，或L
2为空，其中每个i各自独立地为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；

X选自：-C(O)-，-O-，-NH-，-NCH
3-，-CH
2O-，-CH(CH
3)O-，-C(CH
3)
2O-，-CH
2NH-，-CH(CH
3)NH-，-C(CH
3)
2NH-，-S-，-S(O)-和-S(O)
2-；

Z为-CH
2-，-CH(CH
3)-或-C(CH
3)
2-；

t为0或1；
B为活性化合物，选自药物，细胞毒素，检测试剂，诊断试剂或靶向载体；优选地，B为细胞毒素，抗肿瘤药物，抗病毒药物，抗感染药物或免疫调节剂药物；进一步优选地，B为细胞毒素，例如微管蛋白抑制剂、DNA烷化剂、DNA嵌合剂、酶抑制剂、抗代谢药物、肽或核苷酸；
优选地，B通过活性化合物分子中的N原子或O原子偶联至羰基(即位点*)或Z基团。


权利要求6所述的化合物或其盐，其中所述化合物具有式IIa所示的结构，



其中：R
1、R
3、r、L
1、L
2、X、Z、B、t的定义如权利要求6所述；

优选地，所述化合物具有式IIb所示的结构，



其中：L
1、L
2、B的定义如权利要求6所述。



权利要求6或7所述的化合物或其盐，其中：R
1为

优选地，R
3为氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基、甲基、乙基、正丙基或异丙基；

优选地，r为0或1；
优选地，Ar为苯环；
优选地，Ar上的硝基与Z是对位或邻位；
优选地，L
1为-(CH
2)
m-或
其中m为4、5、6或7；

优选地，L
2为-C(O)NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iNH-，-NH(CH
2)
iC(O)-或-C(O)(CH
2)
iNH-，其中i为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12；进一...

【专利技术属性】
技术研发人员：周辛波，王彦明，李家国，李松，钟武，樊士勇，肖典，肖军海，郑志兵，李行舟，谢云德，曹瑞源，王晓奎，
申请(专利权)人：中国人民解放军军事科学院军事医学研究院，
类型：发明
国别省市：北京;11