吡咯并苯并二氮杂䓬缀合物制造技术

一种式(I)的化合物，其中R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并苯并二氮杂䓬缀合物
本专利技术涉及包括吡咯并苯并二氮杂和相关二聚体(PBD)的缀合物，以及用于制备所述缀合物的前体药物接头。
技术介绍
一些吡咯并苯并二氮杂(PBD)具有识别和键合于特定DNA序列的能力；优选序列为PuGPu。第一PBD抗肿瘤抗生素安曲霉素(anthramycin)发现于1965年(Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5793-5795(1965)；Leimgruber等，J.Am.Chem.Soc.,87,5791-5793(1965))。自那以后，已报道了许多天然存在的PBD，并且已开发了用于多种类似物的10种以上的合成路线(Thurston等，Chem.Rev.1994,433-465(1994))。家族成员包括修道院霉素(Hochlowski等,J.Antibiotics,40,145-148(1987))、契卡霉素(Konishi等,J.Antibiotics,37,200-206(1984))、DC-81(日本专利58-180487；Thurston等,Chem.Brit.,26,767-772(1990)；Bose等,Tetrahedron,48,751-758(1992))、甲基氨茴霉素(Kuminoto等,J.Antibiotics,33,665-667(1980))、新茴霉素A和B(Takeuchi等,J.Antibiotics,29,93-96(1976))、泊罗霉素(Tsunakawa等,J.Antibiotics,41,1366-1373(1988))、普拉卡素(Shimizu等,J.Antibiotics,29,2492-2503(1982)；Langley和Thurston,J.Org.Chem.,52,91-97(1987))、西班米星(DC-102)(Hara等,J.Antibiotics,41,702-704(1988)；Itoh等,J.Antibiotics,41,1281-1284(1988))、矛霉素(Leber等,J.Am.Chem.Soc.,110,2992-2993(1988))以及托马霉素(tomamycin)(Arima等,J.Antibiotics,25,437-444(1972))。PBD具有以下通式结构：它们的不同之处在于其芳香族A环和吡咯并C环两者中的取代基的数目、类型和位置以及C环的饱和度。在B环中，在N10-C11位置处存在亚胺(N＝C)、甲醇胺(NH-CH(OH))或甲醇胺甲基醚(NH-CH(OMe))，所述N10-C11位置为负责烷基化DNA的亲电中心。所有已知的天然产物在手性C11a位置处具有(S)-构型，当从C环朝向A环观察时，所述位置为其提供右手扭转。这给予它们适当的三维形状，用于与B型DNA的小沟的同螺旋性(isohelicity)，从而导致在结合位点处的滑动配合(snugfit)(Kohn,在AntibioticsIII中.Springer-Verlag,NewYork,第3-11页(1975)；Hurley和Needham-VanDevanter,Acc.Chem.Res.,19,230-237(1986))。它们在小沟中形成加合物的能力使得它们能够干扰DNA加工，因此使其具有作为抗肿瘤剂的用途。先前已经公开，这些分子的生物活性可通过将两个PBD单元通过它们的C8/C’-羟基官能团经由柔性亚烷基接头接合在一起而加强(Bose,D.S.等，J.Am.Chem.Soc.,114,4939-4941(1992)；Thurston,D.E.等，J.Org.Chem.,61,8141-8147(1996))。PBD二聚体被认为形成序列选择性DNA损伤，如回文结构5’-Pu-GATC-Py-3’股间交联(Smellie,M.等，Biochemistry,42,8232-8239(2003)；Martin,C.等，Biochemistry,44,4135-4147)，被认为主要负责其生物活性。第一二聚体(Bose,D.S.等,J.Am.Chem.Soc.,114,4939-4941(1992))具有通式：其中n为3至6。在n为3和5时化合物显示出有前景的体外细胞毒性。然而，当对n＝3化合物(DSB-120)的抗肿瘤活性进行研究(Walton,M.等,CancerChemotherPharmacol(1996)38:431.doi:10.1007/s002800050507)时，发现这并没有前景。这种前景的缺乏被认为是“由体内的高蛋白结合和/或广泛药物代谢造成的低肿瘤选择性和药物摄取的结果”。为了改善这些化合物，在“包括应遵循宿主小沟的轮廓的C2/C2’取代基”的情况下对化合物进行研究(Gregson,S.J.,等,Chem.Commun.,1999,797-798.doi:10.1039/A809791G)。此化合物SG2000(SJG-136)：被发现“在皮摩尔区域中具有异常强烈的细胞毒性，比DSB-120强效9000倍”。此化合物(还在Gregson,S.等,J.Med.Chem.,44,737-748(2001)；Alley,M.C.等,CancerResearch,64,6700-6706(2004)；以及Hartley,J.A.等,CancerResearch,64,6693-6699(2004)中讨论)已经作为独立药剂参与临床试验，例如，NCT02034227研究了其在治疗急性骨髓性白血病和慢性淋巴细胞性白血病中的用途(参见：https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02034227)。携带C2芳基取代基以及内型不饱和基团(endo-unsaturation)的二聚PBD化合物，如SG2202(ZC-207)，公开于WO2005/085251中：以及WO2006/111759中，所述PBD化合物的亚硫酸氢盐，例如SG2285(ZC-423)：这些化合物已经显示出为高度可用的细胞毒性剂(Howard,P.W.等，Bioorg.Med.Chem.(2009),doi:10.1016/j.bmcl.2009.09.012)。在含有ADC的PBD的综述(Mantaj,J.等,Angew.Chem.Int.Ed.(2016),55,2-29；DOI:10.1002/anie.201510610)中，论述了PBD二聚体的SAR。SAR的汇总呈现于图3–B“C2-外型和C1-C2/C2-C3不饱和基团增强活性”中。更详细的论述见于章节2.4中，其中提到：“DSB-120具有较差的体内活性，这部分由于其与细胞含硫醇分子如谷胱甘肽的高反应性。然而，在SJG-136中引入C2/C2’-外型不饱和基团导致DNA结合亲和力和细胞毒性的总体增加，以及由于更多的试剂可能到达其靶DNA而造成的与细胞亲核物质的较低反应性。WO2007/085930描述了具有用于连接至细胞结本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20181019 GB 1817088.6;20190607 GB 1908126.41.一种式I的化合物：



以及其盐和溶剂化物，其中：
R6和R9独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn以及卤素；
其中R和R’独立地选自任选取代的C1-12烷基、C3-20杂环基以及C5-20芳基；
R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn以及卤素；
R”为C3-12亚烷基，所述链可被一个或多个杂原子，例如O、S、NRN2(其中RN2为H或C1-4烷基)，和/或芳环，例如苯或吡啶中断；
Y和Y'选自O、S或NH；
R6’、R7’、R9’分别选自与R6、R7和R9相同的基团；
R11b选自OH、ORA，其中RA为C1-4烷基；并且
RL为用于连接至细胞结合剂的接头，其选自：
(iiia)：



其中
Q为：

其中QX是使得Q是氨基酸残基、二肽残基或三肽残基；
X为：



其中a＝0至5，b＝0至16，c＝0或1，d＝0至5；
GL为用于连接至配体单元的接头；以及
(iiib)：



其中RL1和RL2独立地选自H和甲基，或与它们所结合的碳原子一起形成亚环丙基或亚环丁基；
并且e为0或1；
以下三种情况中的任一者：
(a)R20为H并且R21为H；
(b)R20为H并且R21为＝O；或
(c)R21为OH或ORA，其中RA为C1-4烷基并且R20选自：
(i)
(ii)
(iii)其中RZ选自：
(z-i)
(z-ii)OC(＝O)CH3；
(z-iii)NO2；
(z-iv)OMe；
(z-v)葡萄糖醛酸苷；
(z-vi)NH-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-C(＝O)-RZC，其中-C(＝O)-X1-NH-和-C(＝O)-X2-NH-代表中性氨基酸残基并且RZC选自Me、OMe、CH2CH2OMe和(CH2CH2O)2Me。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中Y和Y’均为O。


3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R”为C3-7亚烷基。


4.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中R”为下式的基团：



其中r为1或2。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中R9为H，R6为H并且R7为C1-4烷氧基。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中R6’是与R6相同的基团，R7’是与R7相同的基团，R9'是与R9相同的基团并且Y'是与Y相同的基团。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中R21为OH或ORA并且R20为



并且-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-选自：-Phe-Lys-、-Val-Ala-、-Val-Lys-、-Ala-Lys-和-Val-Cit-。


8.根据权利要求7所述的化合物，其中-C(＝O)-X1-NHC(＝O)X2-NH-选自：-Phe-Lys-和-Val-Ala-。


9.根据权利要求7或8所述的化合物，其中RZC为(CH2CH2O)2Me。


10.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia、Ib或Ic：

【专利技术属性】
技术研发人员：P·W·霍华德，I·哈钦森，
申请(专利权)人：免疫医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB