苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物的用途和药物组合物制造技术

本发明专利技术提供了具有式(I)结构的苯基异噁唑基亚甲基

【技术实现步骤摘要】
苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物的用途和药物组合物


[0001]本专利技术涉及治疗或预防乙肝病毒(HBV)感染的药物领域。具体地，本专利技术涉及苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物用于治疗或预防HBV感染的用途、包含苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物和其它抗HBV剂的药物组合物，以及苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物的制药用途。

技术介绍

[0002]乙型肝炎病毒(HBV)是一种肝细胞性的包膜的有部分单链区的环状双链DNA病毒。它通常在出生时在母婴之间传播(围产期传播)，也可以通过血液或体液传播。
[0003]HBV产生共价闭合的环状DNA(cccDNA)，分泌HBV表面抗原以抑制免疫系统，并引起难以根除的持续性(慢性)感染。HBV感染是世界上主要的公共卫生威胁，每年有超过2.57亿人被慢性感染，并造成887,000多人死亡(Revill,P.A.等人,Lancet Gastroenterol.Hepatol,2019,4(7),545-558)。在亚太地区，慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染导致该地区一半以上的死亡是由肝硬化引起的，约一半是该地区本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(I)结构的苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物、其药学上可接受的盐、酯或立体异构体在制备抗乙肝病毒药物中的应用，其中：R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、未取代或卤素取代的C
1-6
烷基和未取代或卤素取代的C
1-6
烷氧基，条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢，R0选自未取代或卤素取代的C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基和C
4-7
烷基环烷基；X1和X2独立地选自H和卤素；-O-Z基团连接到萘环上，其中Z选自5-10元芳基或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述5-10元芳基或5-10元杂芳基被R4取代并且任选地进一步被R5取代；其中R4选自-COOH、-CH2COOH、-NHSO2CF3、-SO2NH-C
1-6
烷基、-SO3H、-CONHSO
2-C
1-6
烷基、-CONHSO
2-C
3-6
环烷基、-CONHSO
2-5-10元芳基和芳基上被C
1-6
烷基取代的-CONHSO
2-5-10元芳基；并且其中R5选自H、C
1-6
烷基、卤素、C
1-6
卤代烷基、-O-(C
1-6
烷基)和-NH-(C
1-6
烷基)。2.根据权利要求1所述的应用，其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素和C
1-3
全氟烷氧基，并且R0为异丙基或环丙基，优选地，R1、R2和R3各自独立地选自H、Cl、F和
–
O
–
CF3；进一步优选地，R1和R2均为Cl，并且R3为H、F或
–
O
–
CF3，或者R1为
–
O
–
CF3，且R2和R3均为H；优选地，所述卤素是氟或氯。3.根据权利要求1所述的应用，其中，Z为苯基，其被R4取代并且任选地被R5取代；或者Z是具有选自N、O和S中的一个或多个杂原子的5-10元杂芳基，其被R4取代并且任选地被R5取代；优选地，Z是具有选自N、O和S中的一个或多个杂原子的5-6元杂芳基，其被R4取代并且任选地被R5取代；进一步优选地，Z是被R4和任选地R5取代的吡啶基；优选地，R4选自-COOH、-CH2COOH、-CONHSO
2-C
1-6
烷基和-CONHSO
2-C
3-6
环烷基中的一种，进一步优选地，R4为-COOH或-CH2COOH，进一步优选地，R4为-COOH；R5选自H、C
1-3
烷基和卤素中的一种；优选地，Z为吡啶基；R4为-COOH；并且R5为H或卤素。4.根据权利要求1所述的应用，其中，所述苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物具有以下结构中的一种：
5.根据权利要求1所述的应用，其中，所述应用包括将所述具有式(I)结构的苯基异噁唑基亚甲基-萘-醚衍生物、其药学上可接受的盐、酯或立体异构体与一种或多种其它抗乙肝病毒剂组合使用。6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述其它抗乙肝病毒剂选自HBV疫苗、HBV DNA聚合酶抑制剂、免疫调节剂、TOLL样受体调节剂、干扰素α受体配体、乙型肝炎表面抗原抑制剂、亲环蛋白抑制剂、HBV病毒进入抑制剂、靶向病毒mRNA的反义寡核苷酸、短干扰RNA和ddRNAi核酸内切酶调节剂、核糖核酸核苷酸还原酶抑制剂、HBV E抗原抑制剂、共价闭合环
状DNA抑制剂、脂肪酸合成酶抑制剂、HBV抗体、CCR2趋化因子拮抗剂、视黄酸诱导基因1激动剂、NOD2激动剂、PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、KDM抑制剂和HBV复制抑制剂中的一种或多种。7.根据权利要求6所述的应用，其中，所述HBV DNA聚合酶抑制剂为恩替卡韦和/或替诺福韦；所述PD-1抑制剂选自纳武利尤单抗、派姆单抗、皮立珠单抗、BGB-108、卡瑞利珠单抗、PDR-001、萨善利单抗、IBI-308、测米匹单抗、坎立珠单抗、斯迪利单抗、缇勒珠单抗、BCD-100、西利单抗、Zimberelimab、Balstilimab和多斯利单抗中的一种或多种；所述PD-L1抑制剂选自阿特珠单抗、艾维路单抗、BGB-A333、德瓦鲁单抗、CX-072、GX-P2、恩沃利单抗、GS-4224和INCB086550；所述脂肪酸合成酶抑制剂为TVB-2640和/或TVB-3567；所述干扰素为派罗欣；所述反义寡核苷酸为Ionis-HBVRx和/或Ionis-HBV-LRx；所述短干扰RNA选自JNJ-3989、Vir-2218和DCR-HBVS中的一种或多种；所述衣壳抑制剂选自ABI-H0731、ABI-H2158、ABI-H3733、CB-HBV-001、JNJ-6379、JNJ-0440、QL-007、RG-7907和RO7049389中的一种或多种，优选地，所述其它抗HBV剂选自恩替卡韦、替诺福韦、恩沃利单抗和派罗欣...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨百灵，古德蒙森，
申请(专利权)人：甘莱制药有限公司，
类型：发明
国别省市：