一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物的用途制造技术

本发明专利技术提供了一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物的用途，具体为一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，所述式I化合物的结构为：本发明专利技术的一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物，能够用于改善特发性肺纤维化的症状，减轻肺纤维化程度，降低肺组织胞外基质相关基因的表达水平，降低肺组织中α-SMA蛋白表达水平以及炎症因子和趋化因子的mRNA表达水平。因子的mRNA表达水平。因子的mRNA表达水平。因子的mRNA表达水平。

【技术实现步骤摘要】
一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物的用途


[0001]本专利技术属于药物领域，具体涉及一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用。

技术介绍

[0002]特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)是一种多种原因引起的、主要累及肺间质、肺泡和细支气管的严重肺部慢性疾病。肺纤维化的病理改变主要为肺泡囊腔样扩张，肺泡壁(包括呼吸性细支气管)弥漫性慢性炎症，肺组织成纤维细胞增殖、细胞外基质积聚，最终肺实质逐渐被纤维组织代替而失去呼吸功能。肺纤维化病死率高，临床诊断明确后3年死亡率达到50％，5年死亡率65％。肺纤维化发病原因仍不明确，治疗选择十分有限，缺乏有效的药物。目前临床主要采用糖皮质激素和免疫抑制药，但是疗效不理想且不良反应大(Selman et al.,2016)。肺纤维化危害严重、死亡率高、临床治疗措施匮乏，因此研发能有效缓解、治疗肺纤维化疾病的药物显得迫在眉睫。
[0003]近年来，国内外关于肺纤维化的研究报道很多，但发病机制仍尚不明确，其治疗仍是临床一大难题。肺纤维化发病过程可概括为肺损伤导致的肺间质慢性炎症改变和肺纤维化两个阶段(Kurundkar et al.,2016)。肺泡上皮细胞是肺部组织损伤的主要位点，病毒、真菌、寄生虫、药物、粉尘、射线等因子可以直接造成肺泡上皮细胞损伤。活化肺泡巨噬细胞介导的炎性反应和氧化应激是造成肺损伤的“导火索”。研究发现，巨噬细胞在吞噬细菌、病毒、粉尘过程中还会导致其凋亡或坏死，产生大量的ROS和炎性因子，促进中性粒细胞聚集和上皮细胞缺失。各种内源性和外源性致病分子，如细菌、病毒、粉尘等，可被肺泡巨噬细胞上的受体所识别，通过细胞内的信号通路介导细胞活化，合成和分泌活性氧(ROS)、TNF-α等炎性细胞因子，进一步引起肺组织损伤(Park et al.,2015)。研究表明，在肺纤维化患者肺内和肺纤维化动物模型中，TNF-αmRNA表达明显升高。在Bleomycin(BLM)诱导或矽肺致肺纤维化动物模型中，应用抗TNF-α抗体治疗能明显减弱小鼠肺间质炎症和肺纤维化(Redente et al.,2014)。此外，活化的巨噬细胞还分泌趋化因子、PDGF、TGF-β、金属蛋白酶组织抑制因子(TIMPs)等细胞因子,趋化炎性细胞向肺损伤部位聚集，加重炎性损伤(Luo et al.,2016)。当肺泡上皮细胞损伤后，肺泡的完整结构破坏，上皮细胞是肺泡与肺间质的天然屏障被破坏,外来异物、炎性细胞和炎性因子更容易进入肺间质,进一步加剧肺部的炎症反应和纤维化过程。炎症因子IL-1、IL-6和与肺纤维化发生密切相关(Fritzsching et al.,2015；Kobayashi et al.,2015；Sagel et al.,2015)。在肺纤维化发病过程中，IL-1既能介导肺泡炎期的损伤，又能促进间质损伤修复。此外，IL-1可上调肺成纤维细胞血小板衍生生长因子(PDGF)受体表达，间接诱导巨噬细胞释放PDGF和促进肺成纤维细胞增殖。IL-6是由单核细胞、肺巨噬细胞、肺成纤维细胞、内皮细胞、淋巴细胞等分泌的细胞因子。肺纤维化病人血清及BALF中IL-6表达水平明显增高，且与BALF中的中性粒细胞数及疾病的严重程度相关。
[0004]在随后纤维化阶段，在TGF-β生长因子，基质金属蛋白酶和白细胞介素协同作用
下，成纤维细胞参与损伤肺组织的修复。在正常生理条件下，整个组织损伤修复过程受到精确的调控。但如果肺损伤持续存在，肺泡巨噬细胞、肺泡上皮细胞和成纤维细胞等则会不断地分泌生长因子，促进成纤维细胞不断地进行增殖、迁移、分化，并造成过量细胞外基质(ECM)的沉积，最终导致肺纤维化疾病的发生发展(Gu et al.,2016)。此外，II型肺泡上皮细胞增殖分化，并同时产生大量的细胞因子，促进炎症细胞的聚集和活化，分泌转化生长因子(TGF-β)，血小板衍生生长因子(PDGF)，内皮素-1(ET-1)等参与肺损伤过程，并刺激成纤维细胞分泌胶原蛋白，加速肺纤维化过程(Vietti et al.,2016)。
[0005]目前特发性肺纤维化的治疗仍然是基于前面的假定，即IPF是一种持续性炎症导致的肺纤维化改变。因此，临床上主要采取消炎治疗，主要包括应用皮质类固醇、细胞毒药物、免疫抑制剂等药物进行治疗，但是这些药物治疗具有明显副作用，且抗纤维化作用不显著。伴随着对于IPF的发病机理认识增加，非常需要新的治疗方案。
[0006]最新的研究表明细胞程序性坏死(necroptosis)参与肺纤维化进程(Lee et al.,2018)。细胞程序性坏死是一种受到精密调控的细胞坏死方式，也是近几年细胞死亡领域的研究热点。其形态学特点是细胞及细胞器溶胀和细胞质囊泡化，细胞膜裂解。发生坏死的细胞会释放细胞内容物和炎性细胞因子，引起周围组织炎症反应。细胞程序性坏死途径可以通过多条信号途径介导，包括肿瘤坏死因子家族如TNF-α、Toll样受体以及病原体感染等。目前细胞程序性坏死的研究主要集中于TNF-α受体介导的细胞坏死途径(Ardestani et al.,2013)：在凋亡发生条件缺乏时，TNF-α受体通过蛋白激酶RIP1和RIP3传递死亡信号，特异性磷酸化底物蛋白MLKL，从而使MLKL转化成多聚体状态。多聚化的MLKL从细胞质转移到细胞膜上，破坏膜的完整性，引起细胞坏死。MLKL的磷酸化是程序性细胞坏死的一个分子标志。研究证据表明，细胞程序性坏死参与TNF-α诱导的全身炎症、急性胰腺炎、末端回肠炎、急性肾缺血、缺血性心脑血管疾病、动脉粥样硬化和神经退行性等重要疾病的发生，为相关疾病的发病机理提供了重要的科学依据(Feoktistova and Leverkus,2015)。实验证明RIP1激酶活性抑制剂在多种疾病中的具有治疗效果，已经入临床实验。最新的研究发现，在博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化模型以及病人肺组织样品中，均检测到磷酸化MLKL，有力地证明了细胞程序性坏死参与肺纤维化进程。
[0007]由此可见，要改善细胞程序性坏死相关疾病，急需开发出更多高特异性RIP1激酶活性抑制剂。

技术实现思路

[0008]专利技术要解决的问题
[0009]为了解决上述技术问题，本专利技术的目的是提供一种具有RIP1激酶抑制活性的化合物，能够用于改善特发性肺纤维化的症状。
[0010]用于解决问题的方案
[0011]为了解决上述技术问题，本专利技术采用的技术方案是提供以下技术方案：
[0012]一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，所述式I化合物的结构为：
[0013][0014]其中，
[0015]A1、A2、A3分别独立地选自N或CR3；
[0016]X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；
[0017]G1、G2分别独立地选自N或C；
[0018]V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；
[0019]W为V3；...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，所述式I化合物的结构为：其中，A1、A2、A3分别独立地选自N或CR3；X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；G1、G2分别独立地选自N或C；V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；W为V3；V3为CR6；L选自O或NR
12
；R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基或C
2-6
炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基或C
1-6
烷氧基的取代基取代；R2选自C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、C
6-12
螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷硫基、C
3-6
环烷基或C
1-6
烷基；R6为NR7R8；R7选自氢原子、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基；R8选自氢原子、C(O)R
10
、C(O)NR
10
R
11
、C(O)OR
10
、S(O)2R
10
、S(O)2NR
10
R
11
、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基、C
2-6
烯基、苯基、含有1-3个杂原子的C
3-6
杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素、氰基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基或含有1-3杂原子的C
3-6
杂环基的取代基取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；R9选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、氧代基、氰基、氨基、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基或C
1-6
烷氧基，所述烷基、环烷基、烷氧基未被取代或被1-3个选自氘原子、卤素或C
1-3
烷基的取代基取代；
R
10
、R
11
分别独立地选自氢原子、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基、C
2-6
炔基、C
3-6
环烷基、苯基、含有1-3个杂原子的C
3-6
杂环基或含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基，所述烷基、烯基、炔基、环烷基、苯基、杂环基、杂芳基未被取代或被1-3个分别选自氘原子、卤素、氰基、羟基、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基或含有1-3个杂原子的5-6元杂环基的取代基取代；所述杂原子包括N、O和S中的一种或几种；或者，R
10
与R
11
及其所连接的N原子互相连接成5-6元环；或者，R
10
与R5及其所连接的原子互相连接成5-6元环。R
12
选自氢原子、氘原子、卤素、羟基、C
1-3
烷基或C
1-6
烷氧基。2.如权利要求1所述的一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肺纤维化药物中的应用，其特征在于，其具有通式Ia所示的结构：其中，A1、A2分别独立地选自N或CR3；X1、X2、X3分别独立地选自N或CR4；G1、G2分别独立地选自N或C；V1、V2分别独立地选自N、O、S、NR5或CR5；L选自O或NR
12
；R1选自氢原子、氘原子、卤素、氨基、硝基、羟基、巯基、氰基、C
1-6
烷氧基、C
3-6
环烷基、C
1-6
烷基、C
2-6
烯基或C
2-6
炔基，所述烷基、烷氧基、环烷基、烯基、炔基未被取代或被1-3个选自卤素、氘原子、氰基、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基或C
1-6
烷氧基的取代基取代；R2选自C
1-6
烷基、C
3-8
环烷基、C
6-12
螺环、苯基、含有1-3个杂原子的5-6元杂芳基、含有1-3个杂原子的3-8元杂环基或含有1-3个杂原子的6-12元螺杂环基，所述烷基、环烷基、螺环、苯基、杂芳基、杂环基、螺杂环基未被取代或被1-3个R9基团取代；所述杂原子选自N、O和S中的一种或几种；R3、R4、R5分别独立地选自氢原子、氘原子、卤素、氰基、羟基、氨基、C
1-6
烷氧基、C
1-6
烷硫基、C
3-6
环烷基或C
1-6
烷基；R7选自氢原子、C
1-6
烷基或C
3-6
环烷基；R8选自氢原子、C(O)R
10
、C(O)NR
10
R
11
、C(O)OR
10
、S(O)2R
10
、S(O)2NR
10

【专利技术属性】
技术研发人员：何苏丹，张小虎，杨涛，马海阔，赵聪，
申请(专利权)人：爱科诺生物医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：