用作蛋白激酶抑制剂的苯并咪唑类制造技术

所公开的是通式（Ⅰ）的取代的苯并咪唑化合物，其中Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］、Ｒ↓［３］、Ｒ↓［４］和Ｘ↓［ａ］在文中被定义。本发明专利技术化合物可用于治疗包括炎症、免疫疾病以及变应性疾病在内的疾病和病理状态。本发明专利技术还公开了制备这些化合物的方法以及包含这些化合物的药物组合物。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及通式(I)的取代的苯并咪唑化合物 其中R1、R2、R3、R4和Xa在下文中被定义。本专利技术化合物可用作包括Itk激酶在内的Tec激酶家族的抑制剂，因而可用于治疗包括炎症、免疫疾病以及变应性疾病在内的疾病和病理状态。本专利技术还涉及制备这类化合物的方法以及包含这类化合物的药物组合物。
技术介绍
蛋白激酶在传导信号的活动中起着重要作用，这种传导使得细胞响应细胞外信号而产生细胞反应，例如活化、生长以及分化。蛋白激酶通过将目标蛋白中的特定残基磷酸化从而传递其信号。那些具体磷酸化酪氨酸残基的蛋白激酶被称作蛋白酪氨酸激酶。蛋白酪氨酸激酶可分为两大类例如表皮生长因子(EGF)受体(S.Iwashita和M.Kobayashi，1992，CellularSignalling，4，123-132)的受体和细胞溶质的非受体(C.Chan等，1994，Ann.Rev.Immunol.，12，555-592)。白介素-2诱导的T细胞激酶(Itk)是蛋白酪氨酸激酶Tec家族中的一员，它又被称作T细胞特效激酶(Tsk)，主要表达于T-淋巴细胞(EMT)，蛋白酪氨酸激酶的Tec家族另外还包括Txk、Tec、Btk、以及Bmx。根据是否分别存在pleckstrin同源区(PH)，脯氨酸富含Tec同源区(TH)以及从N-末端定位于C-末端的Src同源SH3、SH2和SH1激酶区，对Tec家族成员进行了描述(S.Gibson等，1993，Blood，82，1561-1572；J.D.Siliciano等，1992，Proc.Nat.Acad.Sci.，89，11194-11198；N.Yamada等，1993，Biochem and Biophys Res.Comm.，192，231-240)。Itk表达于T细胞、肥大细胞和天然杀伤细胞。在T细胞中通过刺激T细胞受体(TCR)，在肥大细胞中通过活化高亲和性IgE受体而活化。对T细胞中的受体进行刺激之后，Lck，src酪氨酸激酶家族成员，磷酸化Itk的激酶区活化环中的Y511(S.D.Heyeck等，1997，J.Biol.Chem，272，25401-25408)。为了磷酸化和活化PLC-γ，需要活化后的Itk和Zap-70(S.C.Bunnell等，2000，J.Biol.Chem.，275，2219-2230)。PLC-γ催化形成肌醇1，4，5-三磷酸酯和二酰基甘油，分别导致钙移动和PKC活化。这些活动激活了诸多的下游路径，并最终导致脱粒(肥大细胞)和细胞因子表达(T细胞)(T.Kawakami等，1999，J.Leukocyte Biol.，65，286-290)。在Itk敲除小鼠中已经证实了Itk在T细胞活化中的作用。来自Itk敲除小鼠中的CD4+T细胞在混合的淋巴细胞反应中或者在被ConA或抗CD3刺激之后，其增殖反应减少了(X.C.Liao和D.R.Littman，1995，Immunity，3，757-769)。另外，来自Itk敲除小鼠中的T细胞受TCR刺激之后所产生的少许IL-2也使得这些细胞的增殖降低。在另外的研究中，Itk缺乏CD4+T细胞通过TCR，甚至在诱导条件下引发之后降低了包括IL-4、IL-5和IL-13在内的细胞因子水平(D.J.Fowell，1999，Immunity，11，399-409)。在这些被敲除的小鼠的T细胞中也证实了Itk在PLC-γ活化以及在钙移动中的作用，这种作用明显损害了IP3的产生，同时在TCR刺激之后没有细胞外钙流入(K.Liu等，1998，J.Exp.Med.187，1721-1727)。上述的这些研究表明Itk在T细胞和肥大细胞的活化中具有重要作用。因此，Itk的抑制剂在不适当活化这些细胞而介导的疾病中将是具有治疗效果的。已经完全证实T细胞在调节免疫应答中起着重要作用(Powrie andCoffman，1993，Immunology Today，14，270-274)。实际上，T细胞的活化通常是免疫疾病的最初迹象。在活化TCR之后，需要流入钙以活化T细胞。被活化后，T细胞产生出细胞因子，包括IL-2、4、5、9、10以及13，使得T细胞增殖，分化，以及发挥效应器功能。对IL-2抑制剂的临床研究已经表明，对T细胞活化和增殖的干扰有效地抑制了活体内的免疫应答(Waldmann，1993，Immunology Today，14，264-270)。因此，那些抑制T淋巴细胞的活化并随之产生细胞因子的制剂在治疗上对于选择性抑制需要这种免疫抑制作用的患者的免疫应答是有用的。通过释放促炎介质和细胞因子，肥大细胞在哮喘和变应性疾病中起着关键作用。FcεRI，IgE的高亲和性受体，抗原介导后的聚集作用使得肥大细胞发生活化(D.B.Corry等，1999，Nature，402，B18-23)。该活化作用引起一系列的信号活动使得释放出包括组胺、蛋白酶、白细胞三烯和细胞因子在内的介质(J.R.Gordon等，1990，Immunology Today，11，458-464)。这些介质增加了血管通透性，粘液的产生，支气管缩小，组织退化以及发炎，因此它们在哮喘和变应性疾病的病原学和症状方面起着重要的作用。近来发表的利用Itk敲除的小鼠的资料表明，在没有Itk的作用下，记忆T细胞的数量会增加(A.T.Miller等，2002，The Journal of Immunology，168，2163-2172)。一种改良接种方法的策略就是提高所生产的记忆T细胞的数量(S.M.Kaech等，Nature Reviews Immunology，2，251-262)。在本申请中引用的所有文献其全部内容均引作参考。专利技术概述因此，本专利技术的目的之一在于提供一种通式(I)的化合物 其中R1、R2、R3、R4和Xa如下文定义。本专利技术另一个目的在于提供一种抑制包括Itk激酶在内的Tec激酶家族的方法，以及通过给予有所需要患者治疗有效量的通式(I)的化合物以治疗与这些激酶活性有关的疾病或状态的方法。本专利技术还有一个目的在于提供药物组合物以及制备下文所述的通式(I)化合物的方法。优选实施方案的详细描述在本专利技术最宽范围的一般实施方案中，提供一种通式(I)的化合物 其中R1为氢或烷基；R2选自芳基和杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；R3为任选被一个或多个Rb取代的支链化或未支链化的C1-10烷基链，或者R3为下述基团-(CH2)n-L-R6，其中L选自直接键、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m为0、1或2，并且所述基团任选被一个或多个Rb取代；其中R6独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基C0-5烷基、芳氧基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基、环烷基C0-5烷基、杂环基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任选被酰基、烷基、烷氧基羰基、环烷基C0-5烷基、芳基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基或者杂环基C0-5烷基单取代或二取代；n为1-10；R4为下述基团 其中，R4以共价键连接在通式(I)所指示的5-或6-位上；R5选自芳基C0-5烷基、烷基、杂芳基C0-5烷基、环烷基C0-5烷基以及杂环基C0-5烷基，每个R5任选被一个或多个本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式（Ⅰ）的化合物：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１］为氢或烷基；Ｒ↓［２］选自芳基和杂芳基，每个Ｒ↓［２］任选被一个或多个Ｒ↓［ａ］取代；Ｒ↓［３］为任选被一个或多个Ｒ↓［ｂ］取代的支链化或未支链化的 Ｃ↓［１－１０］烷基链，或者Ｒ↓［３］为下述基团：－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－Ｌ－Ｒ↓［６］，其中Ｌ选自直接键、－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｏ－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）－以及－Ｓ（Ｏ）↓［ｍ］－，其中ｍ为０、１或２，并且所述基团任选 被一个或多个Ｒ↓［ｂ］取代；其中Ｒ↓［６］独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基Ｃ↓［０－５］烷基、芳氧基Ｃ↓［０－５］烷基、杂芳基Ｃ↓［０－５］烷基、环烷基Ｃ↓［０－５］烷基、杂环基Ｃ↓［０－５］烷基以及氨基，所述氨基任选被酰 基、烷基、烷氧基羰基、环烷基Ｃ↓［０－５］烷基、芳基Ｃ↓［０－５］烷基、杂芳基Ｃ↓［０－５］烷基或者杂环基Ｃ↓［０－５］烷基单取代或二取代；ｎ为１－１０；Ｒ↓［４］为下述基团：＊＊＊其中，Ｒ↓［４］以共价键连 接在通式（Ⅰ）所指示的５－或６－位上；Ｒ↓［５］选自芳基Ｃ↓［０－５］烷基、烷基、杂芳基Ｃ↓［０－５］烷基、环烷基Ｃ↓［０－５］烷基以及杂环基Ｃ↓［０－５］烷基，每个Ｒ↓［５］任选被一个或多个Ｒ↓［ｃ］取代；Ｒ↓［７］为氢、 烯基或烷基；或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［７］与它们所连接的氮原子一起形成：４－７元的单环或８－１４元的双环，其中每个单环或双环任选含有附加的１－３个选自Ｎ、Ｏ和Ｓ的杂原子，并且每个环为芳香性或非芳香性的，其中每个单环或双环任选被一个或多个 Ｒ↓［ｃ］取代；每个Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ｂ］或Ｒ↓［ｃ］独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羧基、酰胺基、羟基、卤素、三氟 甲基、硝基、腈基以及氨基，其任选被烷基、酰基或烷氧基羰基单取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ｒ↓［ａ］、Ｒ↓［ｂ］或Ｒ↓［ｃ］均可任选被卤代；以及Ｘ↓［ａ］和Ｘ↓［ｂ］为氧或硫；或其药学上可接受的盐、酯、异构体或互变异构 体。...

【技术特征摘要】
US 2001-11-9 60/344,6361.通式(I)的化合物 其中R1为氢或烷基；R2选自芳基和杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；R3为任选被一个或多个Rb取代的支链化或未支链化的C1-10烷基链，或者R3为下述基团-(CH2)n-L-R6，其中L选自直接键、-NH-C(O)-、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m为0、1或2，并且所述基团任选被一个或多个Rb取代；其中R6独立地选自羟基、烷基、烷氧基、烷硫基、芳基C0-5烷基、芳氧基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基、环烷基C0-5烷基、杂环基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任选被酰基、烷基、烷氧基羰基、环烷基C0-5烷基、芳基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基或者杂环基C0-5烷基单取代或二取代；n为1-10；R4为下述基团 其中，R4以共价键连接在通式(I)所指示的5-或6-位上；R5选自芳基C0-5烷基、烷基、杂芳基C0-5烷基、环烷基C0-5烷基以及杂环基C0-5烷基，每个R5任选被一个或多个Rc取代；R7为氢、烯基或烷基；或者R5和R7与它们所连接的氮原子一起形成4-7元的单环或8-14元的双环，其中每个单环或双环任选含有附加的1-3个选自N、O和S的杂原子，并且每个环为芳香性或非芳香性的，其中每个单环或双环任选被一个或多个Rc取代；每个Ra、Rb或Rc独立地选自氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、芳氧基、烷氧基、烷硫基、酰基、烷氧基羰基、酰氧基、酰氨基、磺酰基氨基、氨基磺酰基、烷基磺酰基、羧基、酰胺基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈基以及氨基，其任选被烷基、酰基或烷氧基羰基单取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任选被卤代；以及Xa和Xb为氧或硫；或其药学上可接受的盐、酯、异构体或互变异构体。2.根据权利要求1的化合物，其中R1为氢；R2选自苯基、萘基、以及选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡喃基、喹喔啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、喹啉基、喹唑啉基以及吲唑基的杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；R3为任选被一个或多个Rb取代的支链化或未支链化的C1-10烷基链，或者R3为下述基团-(CH2)n-L-R6，其中L选自直接键、-O-C(O)-、-C(O)-以及-S(O)m-，其中m为0、1或2，并且所述基团任选被一个或多个Rb取代；其中R6独立地选自羟基、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、苯基、萘基、苄基、苯乙基、杂芳基C0-5烷基、C3-7环烷基C0-5烷基、杂环基C0-5烷基以及氨基，所述氨基任选被C1-5酰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基羰基、芳基C0-5烷基、杂芳基C0-5烷基或者杂环基C0-5烷基单取代或二取代；其中本段的每个所述杂芳基选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及吡喃基，并且其中本段的每个所述杂环基选自吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧杂环戊基、哌啶基以及哌嗪基；R5选自苯基，萘基，苄基，苯乙基，C1-5烷基，杂芳基C0-5烷基其中杂芳基选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、噻二唑基、四唑基、吡唑基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基以及吡喃基，C3-7环烷基C0-5烷基以及杂环基C0-5烷基其中杂环基选自吖丙啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢呋喃基、二氧杂环戊基、哌啶基以及哌嗪基，每个R5任选被一个或多个Rc取代；每个Ra、Rb或Rc独立地选自氢、C1-5烷基、C2-5烯基、C2-5炔基、C3-8环烷基、苯基、苄基、苯氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷硫基、C1-5酰基、C1-5烷氧基羰基、C1-5酰氧基、C1-5酰氨基、C1-5磺酰基氨基、氨基磺酰基、C1-5烷基磺酰基、羧基、酰胺基、羟基、卤素、三氟甲基、硝基、腈基以及氨基，其任选被C1-5烷基、C1-5酰基或C1-5烷氧基羰基单取代或二取代，其中如果可能，任何上述的Ra、Rb或Rc均可任选被卤代；R7为C3-10烯基或C1-5烷基；以及Xa和Xb为氧。3.根据权利要求2的化合物，其中R2选自苯基、萘基、以及选自噻吩基、呋喃基、异噁唑基、噁唑基、咪唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、喹喔啉基以及苯并噻吩基的杂芳基，每个R2任选被一个或多个Ra取代；R6独立地选自羟基、C1-5...

【专利技术属性】
技术研发人员：查尔斯赛温，李劲波，格雷戈里P罗思，克里斯托弗R萨科，罗杰J斯诺，诺埃尔S威尔森，史蒂文S普伦，
申请(专利权)人：贝林格尔英格海姆药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]