一种用于治疗脂肪性肝炎的药物组合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种用于治疗脂肪性肝炎的药物组合物及其制备方法。以重量份数计，该药物组合物包含以下组分：(a)1份式(I)所示化合物；(b)16至600份可熔融分散载体；其中，所述可熔融分散载体包含泊洛沙姆和聚乙二醇，其中所述泊洛沙姆和聚乙二醇的重量比为1：(0.5～27)；和(c)0.2至100份非挥发性弱酸。该药物组合物有助于大幅度提高式(I)所示化合物体外溶出度，同时还由于制备条件温和，能确保式(I)所示化合物的稳定性。化合物的稳定性。化合物的稳定性。化合物的稳定性。

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗脂肪性肝炎的药物组合物及其制备方法
[0001]本申请是申请日为2021年02月20日、申请号为202110194256.0、专利技术名称为“一种用于治疗脂肪性肝炎的药物组合物及其制备方法”的专利技术专利申请的分案申请。


[0002]本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及一种用于治疗脂肪性肝炎的药物组合物及其制备方法。

技术介绍

[0003]式(I)所示化合物(分子式为C
28
H
32
ClO5P，分子量为514.98，CAS登记号为852948
‑
13
‑
1)是一种新型口服甲状腺激素β受体激动剂(THR
‑
beta agonist)，其通过选择性激活THR
‑
β，调控下游CYP7A和SREBP
‑
1c等的基因表达，有效促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，降低低密度脂蛋白、甘油三酯水平，进而减少脂肪毒性并改善肝功能，减少肝脏脂肪，是一款高效低毒的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的候选药物。
[0004][0005]式(I)所示化合物为强脂溶性的难溶性药物。测定其在37℃
±
0.5℃下的平衡溶解度结果发现，在pH1.0
‑
pH9.0的不加表面活性剂的盐酸溶液、缓冲液和水中，平衡溶解度均低于0.5ng/mL。药物在胃肠道中的溶解是跨膜转运吸收进入人体，进而发挥药效的前提条件，式(I)所示化合物极低的溶解性限制了其作为候选药物开发的前景。
[0006]常见的药物增溶技术通常包括成盐、固体分散体技术、环糊精包合、自乳化系统以及纳米技术等。固体分散体技术是最常见并被广泛应用的增溶技术，该技术通常包括研磨法，熔融法、溶剂法、溶剂喷雾干燥法等，其中热熔融挤出和溶剂喷雾干燥制备固体分散体是产业化应用最广泛的两种固体分散体制备技术。
[0007]式(I)所示化合物的熔点较低，为65℃～95℃(依据晶型不同而变化)，其在高温下不稳定，在80℃下加热3.5h即有10.2％的药物发生降解反应。式(I)所示化合物在高温下的不稳定性限制了其热熔法，尤其是那些在大于100℃的玻璃化转变温度(Tg值)下制备固体分散体的热熔法的应用。此外，对于溶剂法来说，水中难溶性的药物通常先采用甲醇、丙酮、二氯甲烷等溶解性良好的溶剂将药物溶解在其中，再加入适宜的高分子材料，使药物溶液充分溶解或分散于其中，通过溶剂挥发法或者喷雾干燥等方法去除有机溶剂获得药物均匀
分散在载体材料中的固体分散体。该方法适合热不稳定的固体分散体的制备，但存在需要在严格控制的防爆车间内生产、有机溶剂使用量大、有机溶剂去除缓慢(需要多次反复烘箱干燥
‑
真空烘箱干燥除去)、残留的有机溶剂对人体产生危害等的缺陷。此外，前期研究还发现式(I)所示化合物容易形成溶剂化物，因此溶剂法还存在在固体分散体制备过程中，式(I)所示化合物转变为溶剂化物析出的缺陷。
[0008]对于难溶性药物来说，体外溶出评价不仅是预测和比较体内溶出的一个简便有效的方法，也是筛选处方进行质量控制的一个重要评判标准。由于式(I)所示化合物在不含表面活性剂的介质中溶解度均低于0.5ng/mL，故对于10mg/单元剂量制剂开发来说，如要在常规的900mL溶出介质中完全溶出，需至少增溶至11.11μg/mL，即增溶数万倍及以上才能实现理想的增溶效果。对于难溶性药物开发来说，常规增溶技术一般仅能实现增溶数倍至几百倍的目标，数千倍甚至上万倍的增溶诉求往往会让制剂工作者束手无策。这种情况下，那些有明确药效但不能够满足增溶需求的候选药物往往因溶出限制在早期开发阶段被淘汰。

技术实现思路

[0009]因此，本专利技术要解决的技术问题是提供一种适合工业化生产的包含式(I)所示化合物的组合物及其制备方法，本专利技术的技术能最大幅度地增加式(I)所示化合物的溶出，且制备工艺简单易行，无需使用有机溶剂和超过100℃的高温，确保式(I)所示化合物的稳定性不受制备工艺的影响。
[0010]本专利技术是通过以下技术方案实现的：
[0011]本专利技术提供了一种用于治疗脂肪性肝炎的药物组合物，以重量份数计，其包含下列组分：
[0012](a)1份式(I)所示化合物；
[0013][0014](b)16.0份至600份可熔融分散载体；其中，所述可熔融分散载体包含泊洛沙姆和聚乙二醇，其中泊洛沙姆和聚乙二醇的重量比为1∶(0.5～27)；和
[0015](c)0.2份至100份非挥发性弱酸。
[0016]优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含18份至500份可熔融分散载体；更优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含98份可熔融分散载体。
[0017]优选地，在所述可熔融分散载体中，泊洛沙姆和聚乙二醇的重量比为1∶(2～25)；更优选地，在所述可熔融分散载体中，泊洛沙姆和聚乙二醇的重量比为1∶4.44。
[0018]优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含0.3份至75份非挥发性弱酸；更优选
地，以重量份数计，所述药物组合物包含1份非挥发性弱酸。
[0019]根据本专利技术的一个优选实施方案，以重量份数计，所述药物组合物包含1份式(I)所示化合物，18份泊洛沙姆，80份聚乙二醇和1份非挥发性弱酸。
[0020]在所述药物组合物中，式(I)所示化合物可以以不包含溶剂或结晶水的结晶型粉末或者无定形形式存在，也可以以水合物或者溶剂化物形式存在。
[0021]在所述药物组合物中，所述泊洛沙姆为α
‑
氢
‑
ω
‑
羟基聚(氧乙烯)
‑
聚(氧丙烯)
‑
聚(氧乙烯)嵌段共聚物。根据结构中聚氧丙烯单元和平均分子量的不同，泊洛沙姆可以选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆401、泊洛沙姆338、泊洛沙姆331、泊洛沙姆237、泊洛沙姆188、泊洛沙姆181或泊洛沙姆108中的一种或多种；优选地，所述泊洛沙姆为聚氧丙烯单元数为75～85，平均分子量为7680～9510的泊洛沙姆188。
[0022]在所述药物组合物中，所述非挥发性弱酸包括但不限于苹果酸、马来酸、烟酸、酒石酸、磷酸、一水合枸橼酸、无水枸橼酸、维生素C或酸性氨基酸中的一种或多种。优选地，所述非挥发性弱酸为无水枸橼酸、一水合枸橼酸或其混合物。
[0023]在所述药物组合物中，所述聚乙二醇包括但不限于平均分子量在200至20000之间的聚乙二醇，例如聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000或聚乙二醇20000等中的一种或多种；优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗脂肪性肝炎的药物组合物，以重量份数计，其包含以下组分：(a)1份式(I)所示化合物；(b)16.0份至600份可熔融分散载体；其中，所述可熔融分散载体包含泊洛沙姆和聚乙二醇，其中所述泊洛沙姆和聚乙二醇的重量比为1：(0.5～27)；和(c)0.2份至100份非挥发性弱酸。2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，以重量份数计，所述药物组合物包含18份至500份可熔融分散载体；优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含98份可熔融分散载体；优选地，在所述可熔融分散载体中，泊洛沙姆和聚乙二醇的重量比为1：(2～25)；更优选地，在所述可熔融分散载体中，泊洛沙姆和聚乙二醇的重量比为1：4.44；优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含0.3份至75份非挥发性弱酸；更优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含1份非挥发性弱酸；进一步优选地，以重量份数计，所述药物组合物包含1份式(I)所示化合物，18份泊洛沙姆，80份聚乙二醇和1份非挥发性弱酸。3.如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，式(I)所示化合物以不包含溶剂或结晶水的结晶型粉末或者无定形形式存在，或以水合物或者溶剂化物形式存在；优选地，所述泊洛沙姆选自泊洛沙姆407、泊洛沙姆401、泊洛沙姆338、泊洛沙姆331、泊洛沙姆237、泊洛沙姆188、泊洛沙姆181和泊洛沙姆108中的一种或多种；更优选地，所述泊洛沙姆为聚氧丙烯单元数为75～85，平均分子量为7680～9510的泊洛沙姆188；优选地，所述非挥发性弱酸选自苹果酸、马来酸、烟酸、酒石酸、磷酸、一水合枸橼酸、无水枸橼酸、维生素C或酸性氨基酸中的一种或多种；更优选地，所述非挥发性弱酸为无水枸橼酸、一水合枸橼酸或其混合物；优选地，所述聚乙二醇为平均分子量在200至20000之间的聚乙二醇；更优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇600、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000及聚乙二醇20000中的一种或多种；进一步优选地，所述聚乙二醇选自聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3350、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000或聚乙二醇10000中的一种或多种。4.如权利要求1至3中任一项所述的药物组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴劲梓，柴旭煜，
申请(专利权)人：甘莱制药有限公司，
类型：发明
国别省市：