用于调节FXR活性的化合物及其应用制造技术

本发明专利技术提供了具有式(I)结构的用于调节FXR活性的化合物，其药学上可接受的盐，酯或立体异构体，其中，M、Q、T、W、Y和Z独立地选自碳和氮，并且M、Q、T、W、Y和Z中的至少一个为氮。Y和Z中的至少一个为氮。Y和Z中的至少一个为氮。Y和Z中的至少一个为氮。

【技术实现步骤摘要】
用于调节FXR活性的化合物及其应用


[0001]本专利技术涉及与FXR介导的疾病相关的药物领域。具体地，本专利技术涉及用于调节FXR活性的化合物及其制备方法和制药用途。

技术介绍

[0002]法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族中的一员，主要在肝脏、肾脏和肠中表达。它以与维甲酸X受体(RXR)的异源二聚体的形式发挥作用，与靶基因启动子中的应答元件结合来调节基因转录。FXR-RXR异源二聚体以最高亲合力与反向重复-1(IR-1)应答元件结合，其中结合共有受体(consensus receptor)的六聚物被一个核苷酸分开。FXR是相互关联的过程的一部分，其中FXR被胆汁酸(胆固醇代谢的终产物)激活，所述的胆汁酸用于抑制胆固醇的分解代谢。
[0003]FXR是胆固醇动态平衡、甘油三酯合成以及脂肪生成的关键调节子(Crawley,Expert Opinion Ther.Patents(2010),20(8):1047-1057)。除了治疗血脂异常、肥胖、维生素D-相关疾病、肠道疾病、药物导致的副作用以及肝炎外，FXR相关的适应症还包括肝胆疾病、慢性肝炎、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化、乙型肝炎、代谢性疾病、脂代谢疾病、碳水化合物代谢疾病、心血管代谢疾病、动脉粥样硬化、II型糖尿病和糖尿病并发症。
[0004]已经开发了多种能够充当FXR调节剂(或称作FXR-激动剂)的化合物，例如WO200037077、WO2003/015771、WO2004/048349、WO2007/076260、WO2007/092751、WO2007/140174、WO2007/140183、WO2008/051942、WO2008/157270、WO2009/005998、WO2009/012125、WO2009/149795、WO2008/025539、WO2008/025540、WO2012/087520、WO2012/087521、WO2012/087519、WO2013/和WO2015/036442中公开的那些小分子FXR调节剂。
[0005]虽然在开发新型FXR激动剂方面取得了进展，但仍存在很大的改进空间。

技术实现思路

[0006]因此，本专利技术的目的是提供用于调节FXR活性的新化合物及其制备方法和制药用途，其表现出优于已知的FXR激动剂的物理化学，体外和/或体内ADME(吸收、分布、代谢和排泄)性质和/或体内优异的药代动力学。
[0007]定义
[0008]为了解释本说明书的目的进行以下定义，并且在适当时，单数形式的术语也包括复数形式，反之亦然。
[0009]如本文所使用的，术语“C
1-6
烷基”表示具有1至6个，特别是至多4个碳原子的烷基，所述基团为直链或具有单个或多个支链的支链，例如丁基,诸如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基；丙基，例如正丙基或异丙基；乙基或甲基；更特别地，甲基、异丙基或叔丁基。
[0010]如本文所使用的，“C
1-6
烷氧基”是指“C
1-6
烷基-O
-”
，并且特别是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基。
[0011]如本文所使用的，术语“C
3-6
环烷基”是指具有3至6个碳原子的环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基或环己基。C
3-6
环烷基可以任选地被C
1-6
烷基和/或卤素取代。
[0012]如本文所使用的，术语“C
4-7
烷基环烷基”是指烷基和环烷基的组合，使得碳原子总数为4至7。例如，C4烷基环烷基包括亚甲基环丙基。
[0013]如本文所使用的，术语“5-10元芳基”是指5-10元单环、双环或三环芳环体系。通常地，芳基是5或6元环体系。
[0014]如本文所使用的，术语“5-10元杂芳基”是指具有1-4个杂原子的5-10元单环、双环或三环芳环体系。通常，杂芳基是5或6元环体系。此外，本文所用的术语“杂芳基”可以包括单价或二价杂芳基。
[0015]如本文所使用的，术语“卤素”或“卤”是指氟、氯、溴和碘中的一种或多种，尤其是氟或氯。
[0016]如本文所使用的，术语“C
1-6
卤代烷基”是指被一个或多个卤原子取代的烷基，特别是C
1-6
氟代烷基或C
1-6
氯代烷基，例如三氟甲基和2,2,2-三氟乙基。
[0017]如本文所使用的，术语“药学上可接受的辅料”可以包括本领域技术人员已知的溶剂、分散介质、包衣、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(例如，抗菌剂和抗真菌剂)、等渗剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、颜料等及其组合。除非任何常规载体与所述活性成分不相容，否则均可考虑将其用于所述治疗组合物或药物组合物中。
[0018]如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指足以达到所述治疗效果的活性物质的量。因此，用于治疗由FXR介导的病症的活性物质的治疗有效量将足以用于治疗由FXR介导的病症。
[0019]一方面，本专利技术提供了具有式(I)结构的用于调节FXR活性的化合物、其药学上可接受的盐、酯或立体异构体：
[0020][0021]其中，M、Q、T、W、Y和Z各自独立地选自C和N，并且M、Q、T、W、Y和Z中的至少一个为N；
[0022]R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、未取代或卤素取代的C
1-6
烷基和未取代或卤素取代的C
1-6
烷氧基，条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢；
[0023]R0选自未取代或卤素取代的C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基和C
4-7
烷基环烷基；
[0024]X1和X2独立地选自H和卤素；
[0025]其中L选自5-10元芳基或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述5-10元芳基或5-10元杂芳基被R4取代并且任选地进一步被R5取代；
[0026]其中R4选自-COOH、-CH2COOH、-NHSO2CF3、-SO2NH-C
1-6
烷基、-SO3H、-CONHSO
2-C
1-6
烷
基、-CONHSO
2-C
3-6
环烷基、-CONHSO
2-5-10元芳基和芳基上被C
1-6
烷基取代的-CONHSO
2-5-10元芳基；并且其中R5选自H、C
1-6
烷基、卤素、C
1-6
卤代烷基、-O-(C
1-6
烷基)和-NH-(C
1-6
烷基)。
[0027]在本专利技术的优选实施方案中，R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素和C
1-3
全氟烷氧本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有式(I)结构的用于调节FXR活性的化合物、其药学上可接受的盐、酯或立体异构体：其中：M、Q、T、W、Y和Z独立地选自碳和氮，并且M、Q、T、W、Y和Z中的至少一个为氮。R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素、未取代或卤素取代的C
1-6
烷基和未取代或卤素取代的C
1-6
烷氧基，条件是R1、R2和R3中的至少一个不是氢，R0选自未取代或卤素取代的C
1-6
烷基、C
3-6
环烷基和C
4-7
烷基环烷基；X1和X2独立地选自H和卤素；其中L选自5-10元芳基或含有一个或多个选自N、O和S的杂原子的5-10元杂芳基，其中所述5-10元芳基或5-10元杂芳基被R4取代并且任选地进一步被R5取代；其中R4选自-COOH、-CH2COOH、-NHSO2CF3、-SO2NH-C
1-6
烷基、-SO3H、-CONHSO
2-C
1-6
烷基、-CONHSO
2-C
3-6
环烷基、-CONHSO
2-5-10元芳基和芳基上被C
1-6
烷基取代的-CONHSO
2-5-10元芳基；并且其中R5选自H、C
1-6
烷基、卤素、C
1-6
卤代烷基、-O-(C
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烷基)和-NH-(C
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烷基)。2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R1、R2和R3各自独立地选自H、卤素和C
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全氟烷氧基，并且R0为异丙基或环丙基，优选地，R1、R2和R3各自独立地选自H、Cl、F和
–
O
–
CF3；进一步优选地，R1和R2均为Cl，并且R3为H、F或
–
O
–
CF3，或者R1为
–
O
–
CF3，且R2和R3均为H...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨百灵，古德蒙森，
申请(专利权)人：甘莱制药有限公司，
类型：发明
国别省市：