一种环状膦酸酯化合物的制备方法技术

本发明专利技术提供一种环状膦酸酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)使式9所示的化合物与氯代试剂反应，得到膦酰氯中间体11，将其溶于有机溶剂中得膦酰氯中间体11的溶液待用；(2)将式10所示的化合物溶于有机溶剂，依次加入路易斯酸和碱搅拌反应，然后将所得反应液加入步骤(1)所述的膦酰氯中间体11的溶液中进行反应，得到式1所示的环状膦酸酯化合物，其中所述路易斯酸为TiCl4、SnCl4和/或FeCl3。本发明专利技术的方法可以显著提高得到所需构型的式1所示的目标化合物的立体选择性和收率。标化合物的立体选择性和收率。标化合物的立体选择性和收率。标化合物的立体选择性和收率。

【技术实现步骤摘要】
一种环状膦酸酯化合物的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一种环状膦酸酯化合物的制备方法。

技术介绍

[0002]式1所示的化合物(分子式：C
28
H
32
ClO5P，分子量为514.98，CAS登记号为：852948-13-1)是一种环状膦酸酯化合物，作为一种新型口服甲状腺激素β受体激动剂(THR-beta agonist)，其通过选择性激活THR-β，调控下游CYP7A和SREBP-1c等的基因表达，有效促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，降低低密度脂蛋白、甘油三酯水平，进而减少脂肪毒性并改善肝功能，减少肝脏脂肪，是一款高效低毒的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)候选药物。
[0003][0004]专利申请WO2006128055中公开了一种环状膦酸酯化合物的合成方法，其中相应的膦酸和丙二醇化合物在吡啶和缩合剂1,3-二环己基碳二亚胺的存在下反应。在制备式1所示的化合物时，由于其上存在两个手性中心，采用上述方法将制备得到顺式和反式两种构型的化合物，而顺式构型的目标化合物的收率较低。因此，需要优化合成工艺条件，以提高合成目标构型的化合物的立体选择性和收率。

技术实现思路

[0005]因此，本专利技术的目的是提供一种改进的式1所示的环状膦酸酯化合物的制备方法，其能够提高得到所需构型的式1所示的目标化合物的反应的立体选择性和收率。
[0006]本专利技术的目的是通过以下技术方案来实现的。
[0007]本专利技术提供一种式1所示的环状膦酸酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：
[0008][0009](1)使式9所示的化合物与氯代试剂反应，得到膦酰氯中间体11，将其溶于有机溶剂中得膦酰氯中间体11的溶液待用；
[0010][0011](2)将式10所示的化合物溶于有机溶剂，依次加入路易斯酸和碱搅拌反应，然后将所得反应液加入步骤(1)所述的膦酰氯中间体11的溶液中进行反应，得到式1所示的环状膦酸酯化合物，其中所述路易斯酸为TiCl4、SnCl4和/或FeCl3，
[0012][0013]本专利技术人出乎意料地发现，在由式9所示的膦酸化合物制备式1所示的环状膦酸酯化合物的过程中，先将式9所示的膦酸化合物转化为膦酰氯中间体11，再使其与式10所示的丙二醇化合物在路易斯酸(TiCl4、SnCl4和/或FeCl3)和碱(优选有机碱例如TEA)的存在下反应可显著提高反应生成式1所示的目标化合物的立体选择性，提高反应收率。然而，使用其它路易斯酸，例如AlCl3，则不利于生成式1所示的目标化合物，反应收率较低。
[0014]在本专利技术的某些实施方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和/或四氢呋喃。
[0015]在本专利技术的某些实施方案中，所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯和/或三光气；优选地，所示步骤(1)中，所述氯代试剂与式9所示的化合物的摩尔比为2:1～5:1。
[0016]在本专利技术的某些实施方案中，所述步骤(2)中所述式10所示的化合物与所述式9所示的化合物的摩尔比为1.0:1～1.2:1。
[0017]在本专利技术的某些实施方案中，所述路易斯酸与所述式10所示的化合物的摩尔比为1:1～2:1。
[0018]在本专利技术的某些实施方案中，所述碱为有机碱，优选为三乙胺；优选地，所述三乙胺与所述式10所示的化合物的摩尔比为1.5:1～8:1。
[0019]在本专利技术的某些实施方案中，所述步骤(1)中在15～25℃下向式9所示的化合物中滴加所述氯代试剂，并在35～85℃下进行反应。
[0020]在本专利技术的某些实施方案中，所述步骤(1)中，在N,N-二甲基甲酰胺的存在下，使所述式9所示的化合物与所述氯代试剂反应。优选地，所述N,N-二甲基甲酰胺与所述式9所示的化合物的摩尔比为0.02:1～0.5:1。
[0021]在本专利技术的某些实施方案中，所述步骤(2)中在-10～15℃下滴加所述路易斯酸，在-20～10℃下滴加所述碱，优选地，在依次加入所述路易斯酸和所述碱后搅拌反应10～60分钟。
[0022]在本专利技术的某些实施方案中，所述步骤(2)中在-50～0℃下将所述反应液滴加到所述膦酰氯中间体11的溶液中并在-50～0℃下进行反应。优选地，所述步骤(2)中在-40～-30℃下将所述反应液滴加到所述膦酰氯中间体11的溶液中并在-40～-30℃下进行反应。专利技术人出乎意料地发现，在-40～-30℃下滴加反应液并进行反应可以进一步大大提高得到所
需构型的目标化合物的立体选择性，并显著提高反应收率。
[0023]本专利技术的方法通过先将膦酸化合物转化为膦酰氯中间体，再与1,3-丙二醇化合物反应制备得到式1所示的目标化合物，其中向反应体系中加入路易斯酸TiCl4、SnCl4和/或FeCl3，和TEA等碱可以显著提高得到所需构型的目标化合物的立体选择性，并显著提高了制备式1所示的目标化合物的收率。
附图说明
[0024]以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中：
[0025]图1示出了本专利技术实施例所得式1化合物的X射线单晶衍射图。
具体实施方式
[0026]实施例1
[0027][0028]1.中间体式9化合物的合成
[0029]式2化合物的合成
[0030]将式2a化合物(40g)溶于DMF(300mL)中，降温至0～5℃，分批加入9.3gNaH(60％)，搅拌20min，滴加溴甲基甲醚(MOMBr)(17.5g)，滴毕，室温反应2h。TLC检测中控至反应完成。滴加300ml水淬灭反应，再加入300mL乙酸乙酯萃取分层，有机相减压至干得标题式2化合物，油状物，42.0g。
[0031]式3化合物的合成
[0032]将式3a化合物(100g)，三乙胺(74.3g)，DMAP(4.2g)溶于500mL THF中，冷却至0～10℃，滴加三异丙基氯硅烷(TIPSCl)(105.5g)，滴毕室温搅拌2h，TLC检测中控至反应完成。加500mL水和500mL二氯甲烷，萃取，有机相减压至干得标题式3化合物，150g，油状物。
[0033]式4化合物的合成
[0034]将式2化合物(4.7g)溶于无水THF(46mL)中，降温至-70℃以下，滴加n-BuLi(7.2mL，2.5M的THF溶液)，滴毕，保温反应30min。滴加式3化合物的THF溶液(4.6g，5mL)，继续反应30min，TLC中控反应。滴加20mL饱和NH4Cl溶液，加入30mL乙酸乙酯萃取，有机相减压浓缩至干，再经柱层析纯化得标题式4化合物，油状物，5.3g。
[0035]式5化合物的合成
[0036]将式4化合物(3.0g)溶于乙酸乙酯(30mL)，加入四丁基氟化铵(6ml，1M的THF溶液)，室温反应30min，加入30mL水，萃取，有机相减压至干得标题式5化合物，油状物，1.5g。<本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式1所示的环状膦酸酯化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)使式9所示的化合物与氯代试剂反应，得到膦酰氯中间体11，将其溶于有机溶剂中得膦酰氯中间体11的溶液待用；(2)将式10所示的化合物溶于有机溶剂，依次加入路易斯酸和碱搅拌反应，并将所得反应液加入步骤(1)所述的膦酰氯中间体11的溶液中进行反应，得到式1所示的环状膦酸酯化合物，其中所述路易斯酸为TiCl4、SnCl4和/或FeCl3，2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2-二氯乙烷和/或四氢呋喃；和/或所述氯代试剂为氯化亚砜、草酰氯和/或三光气；优选地，所示步骤(1)中，所述氯代试剂与式9所示的化合物的摩尔比为2:1～5:1。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其中，所述步骤(2)中所述式10所示的化合物与所述式9所示的化合物的摩尔比为1.0:1～1.2:1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的制备方法，其中，所述路易斯酸与所述式10所示的化合物的摩尔比为1:1～2:1。5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，所述碱为有机碱，优选为三乙胺；优选地，所述三乙胺与所...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴劲梓，杨百灵，梁斌，
申请(专利权)人：甘莱制药有限公司，
类型：发明
国别省市：