一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐。所述化合物在提高了THRβ激动活性的同时改善了对THRα的选择性，从而提高了成药性质。药性质。药性质。

【技术实现步骤摘要】
一种并环THR
β
受体激动剂化合物及其制备方法和用途
[0001]本申请要求于2019年8月19日向中国专利局提交的名称为“一种并环THRβ受体激动剂化合物及其制备方法和用途”，申请号为201910763932.4的专利技术专利申请的优先权权益，在此以引用方式并入本文中。


[0002]本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种可以作为THRβ受体的新型激动剂的化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0003]甲状腺激素(thyroid hormone，TH)是应答垂体分泌的甲状腺刺激激素(thyroid stimulating hormone，TSH)而在甲状腺中合成的。甲状腺素对调控身体生长、发育、代谢、以及基体平衡起着非常重要的作用。甲状腺激素主要有两种，3,5,3`-三碘-L-甲状腺素(T3)和甲状腺素(T4)。人体主要分泌T4，在外周器官中，T4被脱碘酶转化成活性更高的T3。甲状腺生成的T3和T4处于负反馈控制之下，促甲状腺激素(TSH)负责正常的甲状腺功能和甲状腺激素分泌。促甲状腺激素在脑垂腺前叶合成，并且其分泌由下丘脑中合成的甲状腺释放激素(thyroid releasing hormone，TRH)控制。
[0004]甲状腺激素通过与甲状腺激素受体(Thyroid hormone receptor，THR)结合发挥功能。甲状腺激素受体属于核受体大家族，调控目标基因表达。甲状腺激素受体有两种不同的亚型，THRα和THRβ。THRα主要分布在心脏组织，对心脏的功能起重要调控作用。THRβ亚型主要在肝脏和脑垂体表达，调控胆固醇的代谢，以及调控促甲状腺激素分泌。
[0005]在正常水平时，甲状腺激素THs维持体重、代谢率、体温、情绪并调节血清胆固醇。人们已经尝试了用甲状腺激素来调控血清胆固醇。但是服用天然甲状腺激素对心脏存在副作用(如心动过速和心律不齐，心衰，以及引起甲状腺轴功能，肌肉代谢和骨质疏松)，使其不能用于治疗高胆固醇和肥胖。对THR基因选择性敲除的动物研究，以及一些选择性THR配体的研究结果显示，这些甲状腺激素引起的心脏副作用可以归功于THRα。
[0006]甲状腺激素受体通路调控脂代谢，包括胆固醇、三甘油脂、以及脂蛋白。临床上已经表明，降低低密度胆固醇将能降低心脑血管方面疾病的发病率。
[0007]非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)，也是由于甘油三酯过度在肝脏堆积引起的一类代谢紊乱疾病，进一步的可以引起肝脏细胞受损伤，并引发炎症，导致非酒精性脂肪肝(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)。NASH病人通常也伴随着二型糖尿病、高胆固醇、高血脂及肥胖。NASH病人具有较高概率发展成肝硬化、肝衰竭，并最终发展成为肝癌。目前还缺乏有效治疗NASH的药物。甲状腺激素调控脂代谢的功能，使得甲状腺受体通路成为潜在治疗NASH和NAFLD的靶点。在动物体内已经证实，甲状腺激素类似物可以明显的降低动物肝脏脂肪程度。
[0008]选择性的THRβ激动剂可以用来规避常规THR受体激动剂引起的心脏副作用，而选择性的只激活THRβ，提高细胞脂代谢，发挥降胆固醇和血脂的功能。然而，选择性的THRβ激
动剂也有可能会抑制甲状腺轴，导致忧郁、疲劳、骨质疏松等副作用。所以需要发展一种选择性的THRβ激动剂，激活THRβ，但是降低对甲状腺轴的抑制作用，从而规避甲状腺轴抑制伴随的副作用。
[0009]WO03094845、WO2007009913、WO2010122980、WO2011038207等专利披露了一些THR受体激动剂，这些激动剂结构几乎都是基于THR受体的天然配体T3来设计开发的。基于这些背景，仍然需要开发既具有甲状腺激素的有益疗效但又要避免心脏不良副作用的选择性THRβ受体激动剂。
[0010][0011]WO2005051298专利也披露了一些THR受体激动剂，其中较好的化合物(MB07444)为如下结构：
[0012][0013]WO2006128058专利也披露了一些THR受体激动剂，其中几个萘酚类并环化合物为如下结构。然而该专利中并没有披露其他与本专利技术中的化合物相似的任何结构或实施例。
[0014][0015]本专利技术基于THR受体的天然配体T3进行结构改造，专利技术人出乎意料的发现，经过对萘酚部分的结构进行改造后，一些化合物不可预料的提高了THRβ受体激动活性(与WO2005051298专利中代号化合物7/MB07444相比)；几乎所有并环化合物都改进了对THRα的选择性(与MB07444相比)。同时，本专利技术的一些化合物进行前药修饰后能够在肝脏靶器官高度富集，进一步降低了在心脏器官的分布，从而可以潜在降低临床副作用。

技术实现思路

[0016]为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：
[0017]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，
[0018][0019]其中，
[0020]R1和R2各自独立地选自卤素原子或C
1-6
烷基；
[0021]R3和R4各自独立地选自氢，C
1-6
烷基，未取代的苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基和氰基中的至少一种取代基取代的苯基，未取代的萘基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基和氰基中的至少一种的取代基取代的萘基，或者R3、R4一起与相邻的共同构成如下的六元环其中，V为未取代的五至十元芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基和氰基的中的至少一种取代基取代的五至十元芳基，含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的未取代的五至十元杂芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基和氰基的中的至少一种取代基取代的含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的五至十元杂芳基；
[0022]R5选自H或C
1-6
烷基；
[0023]R6、R7、R8各自独立地选自C
1-6
烷基；
[0024]X选自-O-或-CH
2-；
[0025]Y选自-O-或-CH
2-；
[0026]Z、Z
’
各自独立地选自-O-或-NH-；
[0027]L选自-O-、-S-或-CH
2-[0028]n为1，2或3；
[0029]所述卤素原子选自F、Cl或Br。
[0030]根据本专利技术的另一个方面，优选地，在式(I)所示的结构中，R1和R2各自独立地选自F、Cl、Br或-CH3。
[0031]进一步优选地，R1和R2都是Cl。
[0032]或本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1和R2各自独立地选自卤素原子或C
1-6
烷基；R3和R4各自独立地选自氢，C
1-6
烷基，未取代的苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基和氰基中的至少一种取代基取代的苯基，未取代的萘基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基和氰基中的至少一种的取代基取代的萘基，或者R3、R4一起与相邻的共同构成如下的六元环其中，V为未取代的五至十元芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基和氰基中的至少一种取代基取代的五至十元芳基，含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的未取代的五至十元杂芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-6
烷基、C
1-6
烷氧基和氰基的中的至少一种取代基取代的含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的五至十元杂芳基R5选自H或C
1-6
烷基；R6、R7、R8各自独立地选自C
1-6
烷基；X选自-O-或-CH
2-；Y选自-O-或-CH
2-；Z、Z
’
各自独立地选自-O-或-NH-；L选自-O-、-S-或-CH
2-n为1，2或3；所述卤素原子选自F、Cl或Br。2.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2各自独立地选自F、Cl、Br或-CH3。3.根据权利要求2所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2都是Cl。4.根据权利要求2所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2都是-CH3。5.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R5选自H或-CH3。6.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为1或2。
7.根据权利要求6所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，n为1。8.根据权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐和前药，其特征在于，X为-CH
2-。9.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，Y为-O-。10.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，V为未取代的苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-3
烷基和C
1-3
烷氧的中的至少一种取代基取代的苯基，含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的未取代的五至六元单环杂芳基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-3
烷基和C
1-3
烷氧基的中的至少一种取代基取代的含有1个或2个选自于N、S和O的杂原子的五至六元单环杂芳基。11.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下式(II)所示的结构：其中，R1、R2、R5、X、Y、L、n定义如权利要求1所述。12.根据权利要求11所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2都是-CH3；R5选自-CH3；X为-CH
2-；Y为-O-；L为-CH
2-；n为1或2。13.根据权利要求1所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具有如下式(III)所示的结构：其中，R1、R2、R5、X、Y、L、n、V定义如权利要求1所述。14.根据权利要求13所述的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1和R2都是-CH3；R5选自-CH3；
X为-CH
2-；Y为-O-；L为-CH
2-；n为1或2；V为未取代的苯基，由选自卤素原子、三氟甲基、C
1-3
烷基和C
1-3
烷氧的中的至少一种取代基...

【专利技术属性】
技术研发人员：余尚海，李本，
申请(专利权)人：苏州闻天医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：