一种用于抑制KRASG12C突变蛋白的化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术公开了一种下式(I)表示的化合物及其异构体或药学上可接受的盐。所述化合物可以用于抑制KRASG12C突变蛋白和治疗相关的癌症。用于抑制KRASG12C突变蛋白和治疗相关的癌症。用于抑制KRASG12C突变蛋白和治疗相关的癌症。

【技术实现步骤摘要】
一种用于抑制KRASG12C突变蛋白的化合物及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及药物合成领域，具体而言，涉及一种可以用于抑制KRASG12C突变蛋白的化合物及其制备方法和用途。

技术介绍

[0002]RAS突变经常在恶性肿瘤中观察到并且支持癌症的各种标志，包括基因组不稳定性，细胞增殖，细胞凋亡的抑制，代谢的重编程，微环境的改变，免疫应答的逃避和转移的促进。与其对癌细胞功能的普遍影响一致，许多已建立的肿瘤模型中致癌KRAS的消退导致肿瘤消退。因此，RAS是一个潜在的非常有效的癌症治疗靶点。RAS突变看起来有多种功能类别，可能需要针对每个功能类别制定策略。
[0003]在RAS家族成员中，致癌突变最常见于KRAS(85％)，而NRAS(12％)和HRAS(3％)则较为少见。大多数RAS家族突变发生在氨基酸残基12、13和61处，在三维空间构象中，这些氨基酸残基多与GTP有直接相互作用。比如，氨基酸残基12处的甘氨酸突变为除脯氨酸以外的任何其它氨基酸均会产生空间阻断，阻止GAP蛋白进入KRAS，从而抑制GTP水解并导致高活性的GTP结合形式的KRAS显著增加。
[0004]变异的KRAS占肺癌的30％。97％的KRAS变异发生在外显子2和3，包括氨基酸G12(39％),G13和Q61。KRAS G12C是非小细胞肺癌中最常见的RAS突变，是美国癌症死亡的主要原因，临床上仍然没有直接和有效的药物。但近年该领域开始有了显著的进展。
[0005]2013年，Shokat等在《Nature》报道了突破性的结果，他们筛选设计的活性小分子能够在G12C处不可逆地与突变体半胱氨酸结合到KRAS效应区附近的一个小口袋。结合到这个口袋的小分子可以通过将蛋白质锁定在GDP结合的非活性状态来抑制KRAS活性。
[0006]2016年，Wellspring公司在《癌症发现》上报道了靶向KRAS G12C小分子抑制剂ARS-853。虽然活性仍在微摩尔级，但完成了细胞及动物试验的概念验证。2018年，该公司又在《细胞》上公开了新一代靶向KRAS G12C小分子抑制剂ARS-1620。
[0007]通过抑制KRAS突变蛋白，从而抑制癌症细胞的生长，进而治疗肺癌、胰腺癌、结直肠癌等癌症看起来是一个很有希望的治疗手段。因此，该领域存在潜在的远未被满足的巨大药物需求。
[0008]WO2015054572公开了如下通式化合物及在本专利技术中作为对比的化合物A，但没有任何实施例公开与本专利技术相同或相近的化合物。
[0009][0010]WO2020081282公开了如下通式化合物及在本专利技术中作为对比的化合物B，同样也没有任何实施例公开与本专利技术相同的化合物。
[0011][0012]本专利技术提供了一类取代的哌嗪化合物，该类化合物与WO2015054572公开的化合物A及WO2020081282公开的化合物B相比，出乎意料的大大提高了生物活性，同时提高了代谢稳定性，也显示了良好的药代性质，具有更好的成药性质。同时，当以上通式中并环上R2的F取代基用氨基替换后，也不可预料地保持了很好的生物活性。

技术实现思路

[0013]为解决以上技术问题，本专利技术采取如下技术方案：
[0014]根据本专利技术的一个方面，本专利技术提供了一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，
[0015][0016]其中，
[0017]R1选自-H、-CH3、-CH2CN；
[0018]R2选自-H、-CH3；
[0019]R3选自-H、-CH3；
[0020]R4选自-F、-NH2、-NHCH3；
[0021]当R4为-F时，所述R1、R2、R3不能同时为-H。
[0022]根据本专利技术的另一个方面，优选地，在式(I)所示的结构中，R1为-CH2CN；R2为-H；R3为-H；R4选自-F、-NH2。
[0023]根据本专利技术的另一个方面，优选地，在式(I)所示的结构中，R1为-H；R2为-CH3；R3为-H；R4选自-F、-NH2。
[0024]根据本专利技术的另一个方面，优选地，在式(I)所示的结构中，R1为-H；R2为-CH3；R3为-CH3；R4选自-F、-NH2。
[0025]根据本专利技术的另一个方面，优选地，在式(I)所示的结构中，R1为-CH3；R2为-H；R3为-H；R4选自-F、-NH2。
[0026]更进一步优选地，R4为-F。
[0027]更进一步优选地，式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
[0028][0029]根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐及其异构体或其药学上可接受的盐在制备针对KRASG12C突变蛋白相关癌症治疗药物中的用途。
[0030]优选地，根据所述用途，所述KRASG12C突变蛋白相关癌症疾病选自：肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、食道癌、胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、淋巴癌、白血病。
[0031]根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种用于治疗KRASG12C突变蛋白相关癌症的药物组合物，所述药物组合物包括治疗有效量的根据本专利技术的由式(I)表示的化合物及其药学上可接受的盐及其异构体或其药学上可接受的盐作为活性成分，以及药学上可接受的辅料。
[0032]优选地，根据所述药物组合物，所述KRASG12C突变蛋白相关癌症疾病选自：肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、食道癌、胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、淋巴癌、白血病。
[0033]根据本专利技术的另一个方面，本专利技术提供了一种KRASG12C突变蛋白相关癌症的治疗方法，所述治疗方法包括向受试者施用有效量的根据本专利技术的所述化合物或包含所述化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分的药物组合物。
[0034]优选地，根据所述治疗方法，所述KRASG12C突变蛋白相关癌症的治疗方法，所述癌症疾病选自：肺癌、结直肠癌、胰腺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、食道癌、胆管癌、乳腺癌、卵巢癌、子宫颈癌、黑色素瘤、脑胶质瘤、淋巴癌、白血病。
具体实施方式
[0035]以下，将详细地描述本专利技术。在进行描述之前，应当理解的是，在本说明书和所附的权利要求书中使用的术语不应解释为限制于一般含义和字典含义，而应当在允许专利技术人适当定义术语以进行最佳解释的原则的基础上，根据与本专利技术的技术方面相应的含义和概念进行解释。因此，这里提出的描述仅仅是出于举例说明目的的优选实例，并非意图限制本
专利技术的范围，从而应当理解的是，在不偏离本专利技术的精神和范围的情况下，可以由其获得其他等价方式或改进方式。
[0036]根据本专利技术，如果无另外说明，这里引用的所有术语具有与那些本领域的熟练人员理解本专利技术相同的含义。
[0037]如本文所用的术语“盐”是指含阳离子和阴离子的化合物，其可通过可接受质子部位的质子化本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种以下式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其中，R1选自-H、-CH3、-CH2CN；R2选自-H、-CH3；R3选自-H、-CH3；R4选自-F、-NH2、-NHCH3；当R4为-F时，所述R1、R2、R3不能同时为-H。2.根据权利要求1所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为-CH2CN；R2为-H；R3为-H；R4选自-F、-NH2。3.根据权利要求1所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为-H；R2为-CH3；R3为-H；R4选自-F、-NH2。4.根据权利要求1所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为-H；R2为-CH3；R3为-CH3；R4选自-F、-NH2。5.根据权利要求1所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1为-CH3；R2为-H；R3为-H；R4选自-F、-NH2。6.根据权利要求1-5任意一项所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R4为-F。7.根据权利要求1所述的由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，由式(I)表示的化合物及其异构体或其药学上可接受的盐选自以下化合物：特征在于，由式(I)表示的化合物及...

【专利技术属性】
技术研发人员：余尚海，李本，
申请(专利权)人：苏州闻天医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：