基于异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物及抗前列腺癌药物应用制造技术

本发明专利技术公开了一类式(I)、式(II)结构的基于异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物及抗前列腺癌药物应用，这类异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物，可以有效抑制雄激素受体的活性，同时进一步的实验证实，这类化合物可以降解全长雄激素受体以及雄激素受体可变剪接体，是一类新型的雄激素拮抗剂，可以应用于雄激素依赖的抗前列癌药物治疗。物治疗。物治疗。物治疗。

【技术实现步骤摘要】
基于异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物及抗前列腺癌药物应用


[0001]本专利技术涉及药物领域，具体涉及一种基于异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物及其制备方法及抗前列腺癌药物应用。

技术介绍

[0002]前列腺癌(Prostate Cancer)是威胁男性健康的常见肿瘤之一，为欧美等发达国家男性中得病率最高致死率第二的恶性肿瘤。雄激素剥夺疗法(ADT)为目前临床上广泛应用的前列腺癌治疗方案。在经过平均时间为18
‑
24个月的缓解期后，原来对内分泌治疗敏感的前列腺癌，转为去势抵抗前列腺癌(CRPC)，传统雄激素剥夺疗法不再有效，因而针对CRPC机制及治疗研究已成为前列腺癌研究中的重点及难点。
[0003]雄激素受体(AR)是一类核受体，包含四个主要的结构域：氮端结构域(NTD)，DNA结合结构域(DBD)，柔性铰链区(Hinge)，以及配体结合结构域(LBD)。AR对前列腺癌的发生和发展非常重要，同时其信号通路在多数CRPC病人中保持活跃，抑制AR信号通路对于治疗CRPC仍有重要的意义。目前临床应用于CRPC治疗的药物主要为第二代AR拮抗剂，包括Abiraterone、Enzalutamide以及Apalutamide等。这些药物的成功研发促进了CRPC患者的治疗，并进一步明确了抑制雄激素信号通路对于治疗CRPC的关键作用。
[0004]临床治疗及基础研究表明CRPC对Enzalutamide和Apalutamide均产生耐药性。其一：AR激素结合口袋(HBP)处残基F876L突变能够使CRPC对Enzalutamide和Apalutamide产生耐药性，使其由拮抗剂变成激动剂。其二：缺乏配体结合结构域的ARVs具有不依赖雄激素的转录活性，因而作用于HBP位点的Enzalutamide、Apalutamide等对ARVs转录活性无法抑制。此外，由于Abiraterone通过抑制雄激素合成途经发挥作用，AR可变剪接体的产生也是Abiraterone产生耐药的关键因素。其三：激活传统的NF
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κB2信号通路，会使雄激素敏感型前列腺癌细胞转变成雄激素不敏感型，从而对抗雄激素药物产生耐药性。其四：GR(Glucocorticoid Receptor)高表达作为AR信号通路的旁路来发挥作用是CRPC对Enzalutamide产生耐药的新机制。
[0005]近年来，以蛋白水解靶向嵌合分子(PROTACs)为主的蛋白诱导降解小分子技术取得了巨大的突破，成为药物研发的新策略。和传统药物通过占据结合位点需要大过量的药物分子相比，蛋白诱导降解小分子仅需催化量就可以起到很好的抑制作用，展现出常规小分子抑制剂不具备的独特优势。该策略被应用于AR拮抗剂研发，并取得突破性的进展，这类分子可以选择性的降解AR，被称为选择性雄激素受体降解分子(SARDs)。但作为新技术，PROTACs仍有缺陷，尤其是在药物开发方面。首先，双功能分子分子量都较高，因而类药性不能保证，导致其水溶性、口服吸收和透膜性都较差，药动和药代不佳。其次，双功能分子大分子量以及化学结构的复杂性也会导致化学合成难度和成本增加。此外，由于目前报道双功能分子SARDs的连接分子均作用于AR的LBD结构域，因而并不能降解缺乏LBD结构域的AR可变剪接体AR
‑
V7等，从而仍无法克服由于表达AR可变剪接体引起的耐药问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的提供一类基于异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物及抗前列腺癌药物应用，发现及优化异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物雄激素受体降解分及其抗前列腺癌应用作为新一代的雄激素拮抗剂。
[0007]本专利技术中所述的异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物的结构如式(I)、结构式(II)所示:
[0008][0009]A环独立选自：苯、噻吩、呋喃、苯并噻吩、苯并呋喃；
[0010]C环独立选自：苯、吡啶、联苯、萘；
[0011]D环独立选自：吡唑、吲哚、吲哚啉、吗啉、顺式
‑
2,6
‑
二甲基吗啉；
[0012]X独立选自：S原子、N原子；
[0013]Y独立选自：S原子、O原子；
[0014]R1独立选自：
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F、
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OCH3、
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OCF3、
‑
Br、
‑
Cl、
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CF3、
‑
CH3、
‑
CN；
[0015]R2独立选自：
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OCH3、
‑
CH3、
‑
F、
‑
OCF3、
‑
CF3、
‑
Cl、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
CHO、
‑
CH2OH；
[0016]R3独立选自：H；
[0017]R4独立选自：H、
‑
CH3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
F、
‑
Cl；
[0018]R5独立选自：H、
‑
F、
‑
OCH3、
‑
CH3；
[0019]R6独立选自：H、
‑
CH3；
[0020]n1独立选自：0
‑
1；
[0021]n2独立选自：0
‑
1；
[0022]n3独立选自：2
‑
5；
[0023]n4独自选自：0
‑
1；
[0024]n5独立选自：1
‑
3。
[0025]本专利技术中所述的衍生物A环修饰的苯甲酰胺类衍生物结构如式(III)所示:
[0026][0027]A环为5
‑
10个原子的苯环或苯环取代物及杂环或杂环取代物，具体结构如图1所示。苯丙酰胺类衍生物A环结构如图1所示。A环修饰的苯甲酰胺类衍生物合成路线如图2所示。
[0028]本专利技术中所述的衍生物B环修饰的苯甲酰胺类衍生物结构如式(IV)所示:
[0029][0030]X为氮原子，B环为5个原子的杂环咪唑，合成路线如图3所示。B环修饰的苯甲酰胺类衍生物合成路线如图3所示。
[0031]本专利技术中所述的衍生物E(AB环合并)环修饰的苯甲酰胺类衍生物结构如式(V)所示:
[0032][0033]R3独立选自：H；
[0034]R4独立选自：H、
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CH3、
‑
OCH3、
‑
OCF3、
‑
F、
‑
Cl；
[0035]R5独立选自：H、
‑
F、
‑
OCH3、
‑
CH3；
[0036]R6独立选自：H、
‑
CH3；本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.基于异恶唑取代苯甲酰胺类衍生物，其特征在于，结构如式(I)、结构式(II)所示：A环独立选自：苯、噻吩、呋喃、苯并噻吩、苯并呋喃；C环独立选自：苯、吡啶、联苯、萘；D环独立选自：吡唑、吲哚、吲哚啉、吗啉、顺式
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2,6
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二甲基吗啉；X独立选自：S原子、N原子；Y独立选自：S原子、O原子；R1独立选自：
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F、
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OCH3、
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OCF3、
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Br、
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Cl、
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CF3、
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CH3、
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CN；R2独立选自：
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OCH3、
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CH3、
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F、
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OCF3、
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CF3、
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Cl、
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NO2、
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CN、
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CHO、
‑
CH2OH；R3独立选自：H；R4独立选自：H、
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CH3、
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OCH3、
‑
OCF3、
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F、
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Cl；R5独立选自：H、
‑
F、
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OCH3、
‑
CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：周金明，张荣玉，黄坊娇，张若影，
申请(专利权)人：浙江师范大学，
类型：发明
国别省市：