2-(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其用途制造技术

本发明专利技术涉及2

【技术实现步骤摘要】
2
‑
(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其用途


[0001]本专利技术属于医药
，涉及2
‑
(取代的嘧啶基)噻唑甲酰胺化合物的磷酸盐及其用途，具体涉及2
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
(5
‑
氰基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
甲酰胺的磷酸盐、所述磷酸盐的晶型以及它们的用途，进一步涉及包含所述盐或晶型的药物组合物和其用途。

技术介绍

[0002]5‑
羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁、侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5
‑
羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。5
‑
HT
1A
受体，一种G蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源于中缝核的5
‑
羟色胺的区域，包括：额叶皮质、外侧隔、杏仁核、海马和下丘脑。在这些皮质边缘区域，5
‑
HT
1A
位于突触后膜。与此同时，5
‑
HT
1A
受体也是中缝核上的突触前膜自身受体，能够降低神经元的放电速率(即每动作电位释放5r/>‑
羟色胺的数量)，以及神经递质的合成，继而降低投射区中5
‑
羟色胺的活性。激活突触前膜的5
‑
HT
1A
受体可以抑制酪氨酸羟化酶的合成和谷氨酸通道(产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核)的活性，从而间接降低5
‑
羟色胺的输运(Jonathan Savitz,Irwin Lucki,Wayne C.Drevets.5
‑
HT
1A receptor function in major depressive disorder.Prog Neurobiol.2009,88(1):17
‑
31)。
[0003]在所有与5
‑
羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是对人类健康危害最大的。根据世界卫生组织(WHO)于2017年发布的《抑郁症及其他常见精神障碍》(Depression and Other Common Mental Disorders)报告，目前世界范围内预计有超过3亿人饱受抑郁症的困扰，全球平均发病率在4.4％左右。
[0004]传统的选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制剂SSRIs通过抑制5
‑
羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5
‑
羟色胺的含量来治疗抑郁症。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5
‑
HT
1A
自身受体，导致5
‑
羟色胺的释放量减少，使突触间5
‑
羟色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5
‑
HT
1A
自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5
‑
HT
1A
自身受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因(Celada P,Puig M,Amargos
‑
Bosch M,et al.,The therapeutic role of 5
‑
HT
1A and 5
‑
HT
2A
receptors in depression.J Psychiatry Neurosci,2004,29(4):252
‑
65)。因此，克服5
‑
HT
1A
自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。
[0005]与SSRIs相比，5
‑
HT
1A
受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5
‑
羟色胺受体，以增加SSRI潜伏作用期中的5
‑
羟色胺神经传递。Feiger和Wilcox证明丁螺环酮和吉吡隆是临床上有效的5
‑
HT
1A
部分激动剂(Feiger,A.Psychopharmacol.Bull.1996,32:659
‑
65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善(Dimitriou,E.J.Clin.Psychopharmacol.,1998,18:465
‑
9)。
[0006]药物活性成分的不同盐或不同的固体形式可能具有不同的性质。不同的盐和/或
固体形式在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，也会对药物的稳定性、生物利用度及疗效等方面产生不同的影响。因此，在药物研发中，应全面考虑药物的盐型和/或固体形式问题。
[0007]国际申请WO 2019062662 A1公开了化合物2
‑
(2
‑
(4
‑
(3
‑
(5
‑
氰基
‑
1H
‑
吲哚
‑3‑
基)丙基)哌嗪
‑1‑
基)嘧啶
‑5‑
基)
‑4‑
甲基噻唑
‑5‑
甲酰胺(式(I)所示化合物)，其具有选择性5
‑
羟色胺再摄取抑制活性和/或5
‑
HT
1A
受体激动活性，具有潜在的抗抑郁作用。但现有技术中并未公开该化合物的任何一种盐或其晶型。
[0008]
技术实现思路

[0009]专利技术人通过大量的实验研究，发现式(I)所示化合物与合适的酸成盐后，产品的制备纯度明显提高，物理性状、各种性质更适合工业生产，且更利于制剂开发。专利技术人对式(I)所示化合物与不同酸的成盐过程、得到的盐的固体形式、其理化性质及其药理性质进行了研究，发现所述化合物与不同的酸反应不一定能形成稳定的盐，例如，式(I)化合物与本领域常用的酸如马来酸、柠檬酸、苯甲酸等反应并不能形成盐，但是，式(I)化合物与磷酸却能结合成盐。进一步研究发现，该化合物与磷酸结合得到的磷酸盐性质稳定，各方面的性质均能得到较大的改善，特别是磷酸盐晶型K和/或磷酸盐晶型M，其稳定性等性质更好。因此，本专利技术所述式(I)所示化合物的磷酸盐晶型K和/或磷酸盐晶型M的性质更优，具有更好的药代动力学性质，从而具有更优良的成药性。
[0010]具体而言，本专利技术涉及式(I)所示化合物的磷酸盐，以及所述的盐或包含所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.式(I)所示化合物的磷酸盐，2.根据权利要求1所述的磷酸盐，其特征在于，所述磷酸盐为磷酸盐晶型F、磷酸盐晶型K或磷酸盐晶型M，其中，所述盐磷酸盐晶型F的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.55
°±
0.2
°
,10.26
°±
0.2
°
,11.21
°±
0.2
°
,13.56
°±
0.2
°
,16.09
°±
0.2
°
,16.80
°±
0.2
°
,18.39
°±
0.2
°
,19.15
°±
0.2
°
,21.26
°±
0.2
°
,25.52
°±
0.2
°
；所述盐磷酸盐晶型K的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.55
°±
0.2
°
,11.06
°±
0.2
°
,12.92
°±
0.2
°
,14.84
°±
0.2
°
,15.08
°±
0.2
°
,15.36
°±
0.2
°
,16.81
°±
0.2
°
,17.87
°±
0.2
°
,19.02
°±
0.2
°
,21.49
°±
0.2
°
,23.19
°±
0.2
°
,25.18
°±
0.2
°
,25.35
°±
0.2
°
；所述盐磷酸盐晶型M的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.12
°±
0.2
°
,8.91
°±
0.2
°
,10.35
°±
0.2
°
,12.23
°±
0.2
°
,16.08
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,21.34
°±
0.2
°
,22.42
°±
0.2
°
,24.90
°±
0.2
°
,26.14
°±
0.2
°
。3.根据权利要求2所述的磷酸盐，其中，所述盐磷酸盐晶型F的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.55
°±
0.2
°
,10.26
°±
0.2
°
,11.21
°±
0.2
°
,12.39
°±
0.2
°
,13.56
°±
0.2
°
,14.21
°±
0.2
°
,16.09
°±
0.2
°
,16.80
°±
0.2
°
,18.39
°±
0.2
°
,19.15
°±
0.2
°
,20.09
°±
0.2
°
,20.35
°±
0.2
°
,21.26
°±
0.2
°
,22.71
°±
0.2
°
,23.01
°±
0.2
°
,25.52
°±
0.2
°
,28.27
°±
0.2
°
；所述磷酸盐晶型K的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：8.55
°±
0.2
°
,11.06
°±
0.2
°
,12.92
°±
0.2
°
,14.84
°±
0.2
°
,15.08
°±
0.2
°
,15.36
°±
0.2
°
,16.81
°±
0.2
°
,17.05
°±
0.2
°
,17.87
°±
0.2
°
,19.02
°±
0.2
°
,21.49
°±
0.2
°
,23.19
°±
0.2
°
,25.18
°±
0.2
°
,25.35
°±
0.2
°
,26.25
°±
0.2
°
,26.74
°±
0.2
°
,27.74
°±
0.2
°
；所述盐磷酸盐晶型M的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：6.12
°±
0.2
°
,8.91
°±
0.2
°
,10.35
°±
0.2
°
,12.23
°±
0.2
°
,15.74
°±
0.2
°
,16.08
°±
0.2
°
,16.32
°±
0.2
°
,19.36
°±
0.2
°
,21.34
°±
0.2
°
,22.42
°±
0.2
°
,24.90
°±
0.2
°
,26.14
°±
0.2
°
,29.36
°±
0.2
°
,29.88
°±
0.2
°
。4.根据权利要求2或3所述的磷酸盐，其中，所述盐磷酸盐晶型F的X射线粉末衍射图谱在下列2θ角处具有衍射峰：5.55
°±
0.2
°
,10.26
°±
0.2
°
,11.21
°±
0.2
°
,12.39
°±

【专利技术属性】
技术研发人员：金传飞，许腾飞，叶辉青，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：