一种KRASG12C抑制剂化合物及其用途制造技术

本发明专利技术提供了一种KRAS G12C抑制剂化合物及其合成和用途，具体地，本发明专利技术提供了一种如式(I)所示的化合物，及其光学异构体、氘代物、水合物、溶剂合物或其药学上可接受的盐。所述的化合物可以作为KRAS G12C抑制剂，用于治疗与KRAS G12C活性或表达量相关的疾病。G12C活性或表达量相关的疾病。G12C活性或表达量相关的疾病。

【技术实现步骤摘要】
一种KRAS G12C抑制剂化合物及其用途


[0001]本专利技术涉及一类作为KRas G12C抑制剂化合物，及其异构体、溶剂合物及该化合物的盐类和以该化合物或其盐类为活性成分的药物，及其在治疗和/或预防KRas G12C活性或表达量相关疾病，如治疗肿瘤的药物中的用途。

技术介绍

[0002]Kirsten Rat肉瘤2病毒癌基因同源物(KRas)是一种小的GTP酶，是Ras癌基因家族的成员。KRas在非活性状态(GDP结合)和活性状态(GTP结合)之间转变提供分子开关循环，以将从多个酪氨酸激酶接收的上游细胞信号转导至下游效应子，从而调节多种生理/病理过程，包括细胞增殖。
[0003]KRas在恶性肿瘤中的众所周知的作用以及在各种肿瘤类型中KRas的这些频繁突变的发现使KRas成为制药行业用于癌症治疗的具有高度吸引力的靶标。尽管开发用于治疗癌症的KRas抑制剂的研究已有三十年的历史，但没有任何KRas抑制剂表现出足够的安全性和/或功效以获得监管部门的批准
[0004]抑制KRas活性的化合物在研究领域中仍然是非常活跃，例如包括破坏诸如鸟嘌呤核苷酸交换因子等效应子的化合物以及靶标KRas G12C的化合物。显然，仍然继续有兴趣和努力来开发KRas的抑制剂，特别是活化KRas突变体的抑制剂，包括KRas G12C。
[0005]因此，开发直接靶向KRas G12C突变的新型小分子抑制剂在临床上仍然具有未满足的临床需求。通过广泛的研究，本专利技术的化合物和/或药物组合物对KRas G12C具有在体外具有强烈的抑制作用，有希望在临床上使因为KRas G12C突变的病人获益，因此具有巨大的临床价值。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种直接靶向KRas G12C突变的新型小分子抑制剂。
[0007]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其光学异构体、水合物、溶剂合物、氘代化物或其药学上可接受的盐：
[0008][0009]其中，
[0010]A为4-12元饱和或部分饱和的碳环或杂环(包括单环、桥连环或螺环型环)；其中，
所述的杂环为包括1、2、3或4个杂原子，且所述的杂原子各自独立地选自O、N或S(O)
p
；
[0011]R2选自下组：-C(O)R7；其中，所述的R7选自下组：取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基；
[0012]R3选自下组：氢，或
[0013]各个X各自独立地选自取代或未取代的选自下组的基团：CH2、NR1、O、S或S(O)2，前提是各个X形成化学上稳定的结构；
[0014]R1选自下组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；
[0015]所述的B环为取代或未取代的4-8元杂环基(包括饱和或不饱和的单环、桥连环或螺环型环)；
[0016]R4具有如下式所示的结构：
[0017][0018]所述的R5和R6各自独立地为选自下组的基团：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
[0019]且R3和R6不同时为氢；
[0020]n、m各自独立地选自下组：1、2、3或4；
[0021]p、q、u各自独立地选自下组：0、1、2或3；
[0022]除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素，C1-C6烷基，卤代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代的C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，卤代的C3-C8环烷基，氧代，-CN，羟基，氨基，羧基，C2-C6酰胺，磺酰胺，砜基；未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基，卤代的C6-C10芳基，具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂环基，且所述的取代基选自下组：卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。
[0023]在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(II)所示的结构：
[0024][0025]其中，
[0026]R
4a
和R
4b
各自独立地选自下组：卤素、氨基、C2-C6酰胺。
[0027]在另一优选例中，所述的R3选自下组：H，或如下式所示的基团：
[0028][0029]在另一优选例中，所述的R3选自下组：H，或如下式所示的基团：
[0030][0031]在另一优选例中，所述的R2为取代或未取代的-C(O)-CH＝CH2或-C(O)-CF＝CH2。
[0032]在另一优选例中，所述的A环为取代或未取代的5-7元含氮饱和环。
[0033]在另一优选例中，所述的式(III)化合物具有如下式所示的结构：
[0034][0035]在另一优选例中，所述的化合物选自下组：
[0036][0037]本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，其含有药学上可接受的载体和本专利技术第一方面所述的化合物，异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐或水合物。
[0038]在另一优选例中，所述的药物组合物用于治疗、缓解或预防与KRas活性或表达量相关的疾病或病症。
[0039]在另一优选例中，所述的疾病或病症为癌症。
[0040]本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物的用途，其用于制备治疗、缓解或预防与KRas活性或表达量相关的疾病或病症的药物组合物；较佳地，所述的疾病或病症为癌症。
[0041]在另一优选例中，所述的癌症选自下组：心脏癌、肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤、支气管癌、肺癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨性错构瘤、间皮瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、小肠癌、大肠癌、结直肠癌、肾癌、膀胱和尿道癌、前列腺癌、睾丸癌、绒毛癌、肉瘤、肝癌、胆管癌、血管肉瘤、血管瘤胆囊癌、壶腹癌、胆管癌、成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤软骨瘤、骨软骨瘤和巨细胞瘤、脑瘤、生殖细胞瘤、子宫癌、阴道癌。
[0042]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0043]本专利技术人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种如式(I)所示的化合物。所述的化合物表现出优异的KRas抑制活性，可用于治疗由KRas活性或表达量介导的疾病。所述的化合物对KRas G12C具有出乎意料的活性，可用于与KRas G12C的活性或表达量相关的疾病的治疗、缓解或预防。基于上述发现，专利技术人完成了本专利技术。
[0044]定义
[0045]如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C
1-C4烷基表示具有1-4个碳原子的直本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的化合物，及其光学异构体、水合物、溶剂合物、氘代化物或其药学上可接受的盐：其中，A为4-12元饱和或部分饱和的碳环或杂环(包括单环、桥连环或螺环型环)；其中，所述的杂环为包括1、2、3或4个杂原子，且所述的杂原子各自独立地选自O、N或S(O)
p
；R2选自下组：-C(O)R7；其中，所述的R7选自下组：取代或未取代的C2-C6烯基，取代或未取代的C2-C6炔基；R3选自下组：氢，或各个X各自独立地选自取代或未取代的选自下组的基团：CH2、NR1、O、S或S(O)2，前提是各个X形成化学上稳定的结构；R1选自下组：卤素、取代或未取代的C1-C6烷基；所述的B环为取代或未取代的4-8元杂环基(包括饱和或不饱和的单环、桥连环或螺环型环)；R4具有如下式所示的结构：所述的R5和R6各自独立地为选自下组的基团：氢、卤素、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；且R3和R6不同时为氢；n、m各自独立地选自下组：1、2、3或4；p、q、u各自独立地选自下组：0、1、2或3；除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素，C1-C6烷基，卤代的C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，卤代的C1-C6烷氧基，C3-C8环烷基，卤代的C3-C8环烷基，氧代，-CN，羟基，氨基，羧基，C2-C6酰胺，磺酰胺，砜基；未取代或被一个或多个取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基，卤代的C6-C10芳基，具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基，卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元
杂环基，且所述的取代基选自下组：卤素，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、＝O。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的式(I)化合物具有如下式(II)所示...

【专利技术属性】
技术研发人员：李傲，P，
申请(专利权)人：明慧医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：