适用于抗体-药物偶联物的毒素分子制造技术

本发明专利技术提供了一种适用于抗体

Toxin molecules suitable for antibody drug conjugates

【技术实现步骤摘要】
适用于抗体
‑
药物偶联物的毒素分子


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，具体地，本专利技术提供了一种具有肿瘤细胞增殖抑制活性的毒素分子。

技术介绍

[0002]抗体
‑
药物偶联物(antibody drug conjugate,ADC)将单克隆抗体或者抗体片段通过稳定的化学接头化合物与具有生物活性的细胞毒素相连，充分利用了抗体对正常细胞和肿瘤细胞表面抗原结合的特异性和细胞毒性物质的高效性，同时又避免了前者疗效偏低和后者毒副作用过大等缺陷。这也就意味着，与以往传统的化疗药物相比，抗体
‑
药物偶联物能更精准地结合肿瘤细胞并降低将对正常细胞的影响。
[0003]目前已有多种ADC药物被用于临床或临床研究，如Kadcyla，是靶向Her2的曲妥珠单抗与DM1形成的ADC药物。同时，也有靶向B7H3的抗体及ADC药物的专利报道。
[0004]用于抗体药物偶联物的具有细胞毒性的小分子有几类；其中有一类是喜树碱衍生物，它们通过抑制拓扑异构酶I而具有抗肿瘤作用的。喜树碱衍生物依沙替康应用于抗体偶联药物(ADC)已有文献报道，但本领域仍需进一步开发疗效更好的ADC药物。
[0005]DNA拓扑异构酶(Topoisomerase,Topo)是生物体内广泛存在的一类必需酶，参与DNA复制、转录、重组、修复等所有关键的核内过程。根据拓扑异构酶引起瞬间DNA链断裂形式的不同，可将拓扑异构酶分为两大类：拓扑异构酶I和拓扑异构酶II。拓扑异构酶I和拓扑异构酶II共同催化了DNA复制过程中的超螺旋的DNA的解旋，但拓扑异构酶II涉及了双链的断裂，而拓扑异构酶I只引起单链的断裂。喜树碱及其类似物通过与DNA拓扑异构酶I
‑
DNA复合物可逆结合，形成喜树碱及其类似物
‑
DNA拓扑异构酶I
‑
DNA三元复合物，使进行性解旋终止，最终导致复制叉撞上三元复合物，发生不可修复的DNA断裂，使细胞死亡。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的是提供一种适用于抗体偶联药物的毒素分子。
[0007]本专利技术的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物：
[0008][0009]X选自下组：H、OH、NH2；
[0010]Y选自下组：(CR1R2)
n
；
[0011]Z选自下组：化学键、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)2，S(O)；
[0012]R1和R2各自独立地选自下组：氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8卤代烷基、C1
‑
C8氘代烷基、C1
‑
C8烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、C1
‑
C8羟烷基、C3
‑
C8环烷基或3
‑
12元杂环基；
[0013]或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3
‑
C8环烷基或3
‑
12元杂环基；
[0014]R3和R4各自独立地选自下组：氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8卤代烷基、C1
‑
C8氘代烷基；
[0015]或者，R3和R4与其相连接的碳原子共同形成选自下组的结构：饱和或不饱和的5
‑
12元环、饱和或不饱和的5
‑
12元杂环；
[0016]n选自0、1或2；
[0017]且当n为2时，各个CR1R2可相同或不同。
[0018]在另一优选例中，所述的R3选自下组：C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8卤代烷基、C1
‑
C8氘代烷基。
[0019]在另一优选例中，所述的R4选自下组：氢原子、氘原子、卤素。
[0020]在另一优选例中，所述的X为羟基。
[0021]5、如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其特征在于，所述的R1和R2各自独立地选自下组：氢原子或氘原子。
[0022]在另一优选例中，所述的化合物具有如下式所示的结构：
[0023][0024]在另一优选例中，所述的化合物具有如下式所示的结构：
[0025][0026]本专利技术的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含本专利技术第二方面中任一项所
述的式I化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体。
[0027]本专利技术的第三方面，提供了一种如本专利技术第一方面所述的式I化合物的用途，用于制备治疗与肿瘤细胞增殖相关的疾病的药物组合物。
[0028]在另一优选例中，所述的疾病选自下组：乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、子宫癌、前列腺癌、肾癌、尿道癌、膀胱癌、肝癌、胃癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、食道癌、黑色素瘤、神经胶质瘤、神经母细胞瘤、肉瘤、咽头癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、结直肠癌、白血病、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、胰腺癌、淋巴瘤。
[0029]本专利技术的第四方面，提供了一种如本专利技术第一方面中所述的式I化合物的用途，其特征在于，用作抗体
‑
药物偶联物中的毒素从而制备抗体
‑
药物偶联物。
[0030]应理解，在本专利技术范围内中，本专利技术的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0031]本专利技术人经过长期而深入的研究，意外地发现了一种如式I所示的化合物。所述的化合物对抑制肿瘤细胞增殖具有出乎意料的活性，可用于治疗与肿瘤细胞增殖相关的疾病。基于上述发现，专利技术人完成了本专利技术。
[0032]定义
[0033]如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1‑
C8烷基表示具有1
‑
8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
[0034]如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2‑
C6烯基指具有2
‑
6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1
‑
丙烯基、异丙烯基、1
‑
丁烯基、2
‑
丁烯基、或类似基团。
[0035]如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2‑
C6炔基是指具有2
‑
6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
[0036]如本文所用，术语“C3‑
C
10
环烷基”指具有3
‑
10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种如下式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物：X选自下组：H、OH、NH2；Y选自下组：(CR1R2)
n
；Z选自下组：化学键、C(O)、C(S)、C(NH)、S(O)2，S(O)；R1和R2各自独立地选自下组：氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8卤代烷基、C1
‑
C8氘代烷基、C1
‑
C8烷氧基、羟基、氨基、氰基、硝基、C1
‑
C8羟烷基、C3
‑
C8环烷基或3
‑
12元杂环基；或者，R1和R2与其相连接的碳原子一起形成C3
‑
C8环烷基或3
‑
12元杂环基；R3和R4各自独立地选自下组：氢原子、氘原子、卤素、C1
‑
C8烷基、C1
‑
C8卤代烷基、C1
‑
C8氘代烷基；或者，R3和R4与其相连接的碳原子共同形成选自下组的结构：饱和或不饱和的5
‑
12元环、饱和或不饱和的5
‑
12元杂环；n选自0、1或2；且当n为2时，各个CR1R2可相同或不同。2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：李傲，陈以乐，P，
申请(专利权)人：明慧医药上海有限公司，
类型：发明
国别省市：