具有抑制PD-1/PD-L1相互作用功能的生物碱类化合物及用途制造技术

本发明专利技术公开了具有抑制PD

【技术实现步骤摘要】
具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物及用途


[0001]本专利技术属于医药
，具体来说，本专利技术涉及一种具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物及其用途。

技术介绍

[0002]免疫是人体的一种生理功能，人体可通过免疫系统排斥入侵的细菌、病毒，以及自身所产生的损伤细胞、衰老细胞和肿瘤细胞等，从而维持人体健康。免疫检查点(immune checkpoint)分子是一系列在免疫反应中的产生共刺激或抑制信号的分子，目前已发现的免疫检查点蛋白包括细胞程序性死亡受体1(PD
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1)、细胞程序性死亡受体
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配体1(PD
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L1)、细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(CTLA
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4)、淋巴细胞活化基因3(LAG3)等。肿瘤细胞可通过异常调控免疫检查点分子信号来削弱免疫反应从而发生免疫逃逸，在人体内存活并不断增殖。通过免疫检查点药物(共刺激信号的激动剂或者共抑制信号的拮抗剂)来加强免疫反应，重建免疫系统对肿瘤细胞的识别和杀伤，增加内源性抗肿瘤免疫效应的免疫疗法已成为肿瘤治疗的有力手段之一[中国免疫学杂志,2019,35(13):1651
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1661；现代肿瘤医学,2019,27(18):3345
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3349]。2018年，Allison和Honjo教授分别因为对免疫检查点分子CTLA
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4和PD
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1的研究工作，获得了诺贝尔生理学或医学奖。
[0003]PD
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1是在2000年被证明的一个限制活化T细胞反应的免疫检查点[Journal of Experimental Medicine,2000,192(7):1027
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1034]。主要表达于活化的T细胞、B细胞、NK细胞、单核细胞和树突状细胞。以PD
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1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。目前已知的PD
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1配体有两种：程序性死亡配体PD
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L1和PD
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L2，其中PD
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L1表达于多种细胞类型，如T细胞、上皮细胞、内皮细胞等，同时也在许多恶性肿瘤中高表达，包括NSCLC、黑色素瘤、肾细胞癌、前列腺癌、乳腺癌、胶质瘤等。大量研究表明，PD
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1/PD
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L1免疫检查点通路的过度激活可显著抑制效应T细胞的生物学功能，从而可能引起一些自身免疫性疾病、肿瘤的免疫逃逸、病毒感染、细菌感染、真菌感染等疾病的发生。阻断PD
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1与PD
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L1相互作用，可以使T细胞正常运作，恢复对抗肿瘤、病毒、细菌、真菌等的免疫[Nature Reviews Cancer,2012,12(4):252
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264]，具有很好的应用前景[中国药科大学学报,2019,50(1):1－10]。基于这一原理，目前已有6款PD
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1/PD
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L1的大分子抗体药物被FDA获批上市，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤、黑色素瘤、转移性非小细胞肺癌、小细胞肺癌、晚期肾细胞癌、经典霍奇金淋巴瘤、头颈部鳞状细胞癌等，取得了良好的疗效。
[0004]然而，抗体药物具有固有的局限性，包括较差的组织和肿渗透性，消耗免疫细胞的Fc效应功能，以及其本身的免疫原性。还有诸如成本高，稳定性差、口服生物利用率差以及单药的一线总人群有效率仅有20％
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30％等问题在短期均难以解决。与抗体药物相比，非肽类小分子药物可以避免免疫相关不良反应，并且在成本、口服生物利用率、用药方式方面比抗体药物有更多的优势。因此，开发阻断PD
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1/PD
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L1相互作用小分子药物逐渐成为热点[上海医药,2019,40(17):76
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80]。
[0005]百时美
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施贵宝(BMS)的科学家于2015年研发一类联苯类PD
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L1非肽小分子抑制
剂，这些化合物在HTRF实验中显示出良好的PD
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1/PD
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L1相互作用的抑制活性(Compounds useful as immunomodulators,WO:2015034820A1,2015
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03
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12；Preparation of substituted 2,4
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dihydroxybenzylamines as immunomodulators,WO:2015160641A2,2015
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10
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22；Compounds useful as immunomodulators,WO:2017066227,2017
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04
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20)。红日药业开发的艾姆地芬片是国内首个获得临床试验批准的口服PD
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L1小分子抑制剂，上述研究为小分子PD
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1/PD
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L1相互作用阻断剂的开发提供参考。
[0006]天然产物结构和来源的多样性赋予其生物活性的多样性，从天然产物中探索发现阻断PD
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1/PD
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L1相互作用小分子候选药物具有极强的可行性。

技术实现思路

[0007]本专利技术的目的是克服现有技术的不足，提供一种具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物。
[0008]本专利技术的第二个目的是提供一种具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐。
[0009]本专利技术的第三个目的是提供一种包括上述生物碱类化合物的组合物。
[0010]本专利技术的第四个目的是提供一种包括上述生物碱类化合物的药学上可接受的盐的组合物。
[0011]本专利技术的第五个目的是提供一种具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物在制备治疗PD
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1/PD
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L1介导的相关疾病的药物中的用途。
[0012]本专利技术的第六个目的是提供一种具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐在制备治疗PD
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1/PD
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L1介导的相关疾病的药物中的用途。
[0013]本专利技术的技术方案概述如下：
[0014]具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物，其特征是所述生物碱类化合物如式(I)或式(II)所示：所述式(I)的5,6位为单键或双键；所述式(II)的5,6位为单键或双键。2.权利要求1的具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐。3.权利要求1的生物碱类化合物与药用载体或赋形剂制成的药物组合物。4.权利要求2的具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物的药学上可接受的盐与药用载体或赋形剂制成的药物组合物。5.权利要求1的具有抑制PD
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1/PD
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L1相互作用功能的生物碱类化合物在制备治疗PD
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1/PD
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【专利技术属性】
技术研发人员：林生，商洪才，田贵华，夏桂阳，夏欢，
申请(专利权)人：北京中医药大学东直门医院，
类型：发明
国别省市：