硫化氢响应的SN-38前药及其制备方法和应用技术

本发明专利技术公开了一种硫化氢响应的SN

【技术实现步骤摘要】
硫化氢响应的SN
‑
38前药及其制备方法和应用


[0001]本专利技术属于药物化学领域，具体涉及一种硫化氢响应的SN
‑
38前药的制备方法与应用。

技术介绍

[0002]近年来，监测化疗药物的释放情况引起了广泛关注，因为它可以为评估化疗药物的治疗效果、药物定位和药代动力学提供有价值的信息。SN
‑
38是伊立替康盐酸盐（CPT
‑
11）的生物活性代谢物，它可以抑制DNA拓扑异构酶I的活性，抑制DNA合成。目前已经开发了几种基于喜树碱的前药来通过光诱导电子转移(PET)在细胞内监测 SN
‑
38 的释放。上述以喜树碱为基础的前药虽然可以达到很好的抗癌效果，但前药的荧光响应仍有待提高，不利于对药物释放提供更直观的观察。此外，降低前药对正常细胞的毒性对于药物的临床转化具有重要意义。
[0003]硫化氢(H2S)是人体内三种主要的气体信号物质之一，与微血管循环的调节、心肌收缩力的调节、血管舒张和血压调节等多种生理病理过程有关。同时，硫化氢通过有效清除过氧化氢、超氧阴离子和次氯酸，在细胞内抗氧化应激和抗炎反应中发挥重要作用。然而，细胞内硫化氢的失衡可能导致亨廷顿病、糖尿病、阿尔茨海默病、三体综合征和帕金森病。由于结直肠癌细胞比正常细胞生成更多的H2S，因此可通过发展H2S荧光探针用于结直肠癌细胞的检测与成像。然而，仍然需要具有高对比度荧光成像的 H2S 响应前药来监测药物释放。
[0004]本专利技术通过将 1
‑<br/>溴
‑
2,4
‑
二硝基苯(BDD)引入SN
‑
38来选择性降低SN
‑
38的副作用并监测SN
‑
38的释放。在该前药(BDD
‑
SN38)中，1
‑
溴
‑
2,4
‑
二硝基苯可以通过光诱导电子转移(PET)猝灭SN
‑
38 的荧光。BDD
‑
SN38 被H2S激活时，前药BDD
‑
SN38可释放SN
‑
38。总体而言，本专利技术研究提供了一种监测药物释放和减少化疗副作用的新策略。

技术实现思路

[0005]本专利技术针对SN
‑
38药物毒性较强的问题，提供一种硫化氢响应的SN
‑
38前药，其利用结肠癌内高表达的硫化氢和前药反应生成SN
‑
38，这可以用来监测SN
‑
38的释放，同时还可以降低对于正常细胞的毒性。
[0006]为实现上述专利技术目的，本专利技术采用如下技术方案：一种硫化氢响应的SN
‑
38前药，所述SN
‑
38前药为BDD
‑
SN38，其化学结构式为：。
[0007]所述硫化氢响应的SN
‑
38前药的制备方法，包括以下步骤：将SN
‑
38、1
‑
溴
‑
2,4
‑
二硝基苯、K2CO3溶于DMF中，常温反应1h后，往反应液里加入一定量的水，之后用二氯甲烷萃取，经柱层析法提纯，洗脱液为体积比为50:1的二氯甲烷
‑
甲醇，收集产物BDD
‑
SN38，其化学结构式为：；其中，所用SN
‑
38、1
‑
溴
‑
2,4
‑
二硝基苯、K2CO3的摩尔比为1:1:1，所用水和DMF的体积比为5:1。
[0008]应用：所述硫化氢响应的SN
‑
38前药可用于合成抗肿瘤药物。
[0009]本专利技术的有益效果在于：1）本专利技术所合成的前药结构稳定，无异构体，容易合成；2）本专利技术中的前药可以通过荧光监测SN
‑
38的释放；3）本专利技术中的前药可以降低SN
‑
38对于正常细胞的毒性。
附图说明
[0010]图1为本专利技术合成的硫化氢响应的SN
‑
38前药BDD
‑
SN38的工艺路线图。
[0011]图2为实施例所合成BDD
‑
SN38在DMF中的紫外可见吸收光谱图。
[0012]图3为实施例所合成BDD
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SN38在DMF中的荧光发射光谱图。
[0013]图4为BDD
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SN38、BDD
‑
SN38 + H2S和SN
‑
38的高效液相色谱图。
[0014]图5为BDD
‑
SN38在4T1和LO2细胞中的毒性对比图。
具体实施方式
[0015]为了使本专利技术所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本专利技术所述的技术方案做进一步的说明，但是本专利技术不仅限于此。
[0016]实施例BDD
‑
SN38的制备以SN
‑
38为原始原料，通过和1
‑
溴
‑
2,4
‑
二硝基苯的亲核反应得到BDD
‑
SN38。
[0017]具体步骤如下：1）将0.454g（1.16mmol） SN
‑
38、0.284g（1.16mmol）1
‑
溴
‑
2,4
‑
二硝基苯、0.160g （1.16mmol）K2CO3溶于20 ml DMF中，常温反应1h后，往反应液里加入100ml水，之后，之后用二氯甲烷萃取，再用二氯甲烷
‑
甲醇的体积比为50:1进行洗脱，收集得到0.050g产物BDD
‑
SN38，其产率为7.8%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.96 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 8.44 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 2.7 Hz, 2H), 7.65 (dd, J = 9.2, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 16.5 Hz, 1H), 5.41
ꢀ–ꢀ
5.25 (m, 3H), 3.21 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 2H), 1.98
ꢀ–ꢀ
1.86 (m, 2H), 1.43 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.07 (t, J = 7.4 Hz, 3H). HRMS (ESI): Calcd C28H22N4O9 [M+H]+
: 559.1450, found: 559.1448.细胞毒性实验
MTT法又称比色法，是一种检测细胞存活状态的本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种硫化氢响应的SN
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38前药，其特征在于：所述SN
‑
38前药为BDD
‑
SN38，其化学结构式为：。2.一种如权利要求1所述的硫化氢响应的SN
‑
38前药的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：将SN
‑
38、1
‑
溴
‑
2,4
‑
二硝基苯、K2CO3溶于DMF中，常温反应1h后，往反应液里加入一定量的水，之后用二氯甲烷萃取，之后用二氯甲烷
‑
甲醇的体积比为50:1进行...

【专利技术属性】
技术研发人员：李金宇，陈涓涓，黄坤山，谢嵩，
申请(专利权)人：福州大学，
类型：发明
国别省市：