一种药物组合物，以重量份计，包含以下组分：(a)1份式(I)所示的化合物(b)0.2‑15份聚乙烯吡咯烷酮；和(c)1‑25份其他药用赋形剂。该药物组合物能够用于治疗脂肪性肝炎。
1、非酒精性脂肪肝病(nafld)是非酒精引起的肝细胞中多余脂肪的堆积。肝脏中含有一些脂肪是正常的。然而，如果肝脏重量的5％-10％以上是脂肪，则称为脂肪肝(肝脂肪变性)。非酒精性脂肪肝病(nafld)在组织学上能够分为非酒精性脂肪性肝或非酒精性脂肪性肝炎(nash)。nafld在全球的患病率为约25％，而nash的患病率为1.5％-6.45％。非酒精性脂肪性肝病(nafld)是一个临床病理术语，涵盖了从肝细胞简单甘油三酯积聚到炎性肝脂肪变性(非酒精性脂肪性肝炎，nash)再到肝纤维化和肝硬化的疾病谱。肝胰岛素抵抗与肝脂肪变性有关。
2、更严重的nafld形式被称为非酒精性脂肪性肝炎(nash)。nash会导致肝脏肿胀并受损。肝甘油三酯的增加会导致肝细胞氧化应激增加，并导致肝脂肪变性发展为nash。氧化应激是由促氧化剂和抗氧化化学物种之间的不平衡引起，这种不平衡会导致氧化性损伤。脂肪酸的氧化是反应活性氧(ros)的重要来源。ros增加的一些后果是atp耗竭、脂质过氧化性膜损毁和促炎细胞因子释放。肝甘油三酯的增加可能导致肝细胞氧化应激增加，并导致肝脂肪变性发展为nash。患nash的人肝脏会增加脂质过氧化，并损害线粒体功能。这能够导致细胞死亡、肝星状细胞活化和纤维化与发炎。所有这些活动都可能导致nafld患者有患nash这种具有更高肝硬化和肝细胞癌风险的更严重疾病的风险。
>3、对于有效治疗nafld，而特别是nash，仍存需要。本文所述的制剂解决了这一需求。
技术实现思路
1、本申请的一个方面涉及一种药物组合物，该药物组合物包含：
2、(a)式(i)的化合物
3、
4、(b)一种或多种增溶剂。
5、在一些实施方式中，药物组合物进一步包含(c)一种或多种其他药用赋形剂。
6、在一些实施方式中，该药物组合物以重量份计包含：
7、1份式(i)化合物；
8、0.2-15份一种或多种增溶剂；和
9、1-25份一种或多种其他药用赋形剂。
10、在一些实施方式中，所述一种或多种增溶剂包含聚乙烯吡咯烷酮。在一些实施方式中，所述一种或多种增溶剂由聚乙烯吡咯烷酮组成。
11、在一些实施方式中，所述药物组合物以重量份计包含1份式(i)化合物；1-10份的聚乙烯吡咯烷酮；和1.7-20份一种或多种其他药用赋形剂。
12、在一些实施方式中，所述一种或多种其他药用赋形剂选自填料、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
13、在一些实施方式中，所述药物组合物包含填料，填料选自乳糖、甘露醇、硅化微晶纤维素、磷酸二氢钙、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。在相关实施方式中，所述一种或多种填料包含甘露醇和/或硅化微晶纤维素。
14、在一些实施方式中，所述一种或多种填料包含甘露醇和硅化微晶纤维素，并且所述药物组合物以1:0.3-1:7，优选1:1-1:2，而更优选1:1.2-1:1.6的聚乙烯基吡咯烷酮-填料重量比包含聚乙烯基吡咯烷酮和所述一种或多种填料。在一些实施方式中，所述药物组合物以1:1.4的聚乙烯基吡咯烷酮-填料重量比包含聚乙烯基吡咯烷酮和所述一种或多种填料。
15、在一些实施方式中，所述药物组合物包含崩解剂，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联羧甲基纤维素钠中的一种或多种。
16、在一些实施方式中，所述一种或多种崩解剂包含交联聚维酮。在一些实施方式中，该药物组合物以1:0.1-1:2，优选1:0.2-1:1，更优选1:0.3-1:0.5的聚乙烯吡咯烷酮-交联聚维酮重量比包含聚乙烯吡咯烷酮和交联聚维酮。在一些实施方式中，该药物组合物以1:0.4的聚乙烯基吡咯烷酮-交联聚维酮重量比包含聚乙烯基吡咯烷酮和交联聚维酮。
17、在一些实施方式中，该药物组合物包含一种或多种润滑剂，所述润滑剂选自硬酯富马酸钠、硬脂酸镁和滑石中的一种或多种。
18、在一些实施方式中，所述一种或多种润滑剂包含硬酯富马酸钠。在一些实施方式中，所述药物组合物以1:0.04-1:1，优选1:01-1:0.8，更优选1:0.1-1:0.3的聚乙烯基吡咯烷酮-硬酯富马酸钠重量比包含聚乙烯基吡咯烷酮和硬酯富马酸钠。在一些实施方式中，所述药物组合物以1:0.2的聚乙烯吡咯烷酮-硬酯富马酸钠重量比包含聚乙烯吡咯烷酮和硬酯富马酸钠。
19、在一些实施方式中，该药物组合物包含一种或多种助流剂，助流剂选自胶体二氧化硅、硅酸镁铝和聚乙二醇中的一种或多种。
20、在一些实施方式中，所述一种或多种助流剂包含胶体二氧化硅。在一些实施方式中，所述药物组合物以1:0.01-1:0.2，优选1:0.22-1:0.1，更优选1:0.04-1:0.05的聚乙烯吡咯烷酮-胶体二氧化硅重量比包含聚乙烯吡咯烷酮和胶体二氧化硅。
21、在一些实施方式中，式(i)化合物以无定形形式存在于该药物组合物中。
22、在一些实施方式中，式(i)化合物以粒径d50≤22.3μm和d90≤68.0μm的粒子形式存在于该药物组合物中。
23、在一些实施方式中，所述药物组合物是以固体剂型形式存在。
24、在一些实施方式中，所述药物组合物是以片剂的形式存在。
25、在一些实施方式中，所述药物组合物以重量份计包含1份式(i)化合物；1份聚乙烯吡咯烷酮；0.8份甘露醇；0.6份硅化微晶纤维素；0.4份交联聚维酮；和0.2份硬酯富马酸钠。
26、在一些实施方式中，所述药物组合物以重量份计包含1份式(i)化合物；10份聚乙烯吡咯烷酮；8份甘露醇；6份硅化微晶纤维素；4份交联聚维酮；和2份硬酯富马酸钠。
27、本申请的另一个方面是制备如本文所述的药物组合物的方法。在一些实施方式中，该方法包括以下步骤：(1)将式(i)化合物与一种或多种增溶剂和/或一种或多种其他药用赋形剂混合而形成第一混合物，(2)将第一混合物造粒而形成造粒产品；和(3)用所述造粒产品以剂型形式生产所述药物组合物。
28、在一些实施方式中，该方法包括以下步骤：(1)将式(i)化合物与一种或多种增溶剂和/或一种或多种其他药用赋形剂混合而形成造粒混合物，(2)将所述造粒混合物造粒而形成造粒产品；(3)将所述造粒产品与一种或多种另外的药用载体共混而形成压片混合物；和(4)将所述压片混合物压制成片剂。
29、在一些实施方式中，在混合步骤之前将式(i)化合物、所述一种或多种增溶剂和/或所述一种或多种其他药用赋形剂中的一种或多种进行研磨和/或筛分。在一些实施方式中，式(i)化合物在混合步骤之前用30-目筛进行研磨和/或过筛，并且所述一种或多种增溶剂和/或所述一种或多种其他药用载体在混本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，以重量份计其包含：
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其以重量份计包含：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其以重量份计包含1份式(I)中所示的化合物；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述其他药用赋形剂选自填料、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述其他药用赋形剂包含填料，所述填料选自乳糖、甘露醇、硅化微晶纤维素、磷酸二氢钙、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述其他药用赋形剂包含崩解剂，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联聚羧甲基纤维素纳中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述其他药用赋形剂包含润滑剂，所述润滑剂选自硬酯富马酸钠、硬脂酸镁和滑石中的一种或多种。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述其他药用赋形剂包含助流剂，所述助流剂选自胶体二氧化硅、硅酸镁铝和聚乙二醇中的一种或多种。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述式(I)化合物以无定形形式存在。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是以固体剂型形式存在。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其以重量份计包含：
13.根据权利要求1-11中任一项所述的药物组合物，其以重量份计包含：
14.一种制备药物组合物的方法，其包括以下步骤：
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述生产步骤包括：
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中在所述混合步骤之前，将一种或多种所述式(I)化合物、所述一种或多种增溶剂，和/或所述一种或多种其他药用赋形剂进行研磨和/或筛分。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(I)化合物在所述混合步骤之前用30-目筛进行筛分，并且其中所述一种或多种增溶剂和/或所述一种或多种其他药用载体在所述混合步骤之前用40-目筛进行筛分。
18.根据权利要求14-17中任一项所述的方法，其中所述式(I)化合物、所述一种或多种增溶剂和/或所述一种或多种其他药用赋形剂中的一种或多种通过机械研磨和/或气流研磨进行研磨。
19.一种通过根据权利要求14-17中任一项所述的方法生产的药物组合物。
20.一种治疗受试者非酒精性脂肪性肝炎的方法，其包括以下步骤：
...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种药物组合物，其包含：
2.根据权利要求1所述的药物组合物，以重量份计其包含：
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其以重量份计包含：
4.根据权利要求1-3中任一项所述的药物组合物，其以重量份计包含1份式(i)中所示的化合物；
5.根据权利要求1-4中任一项所述的药物组合物，其中所述其他药用赋形剂选自填料、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的药物组合物，其中所述其他药用赋形剂包含填料，所述填料选自乳糖、甘露醇、硅化微晶纤维素、磷酸二氢钙、微晶纤维素、淀粉和预胶化淀粉中的一种或多种。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的药物组合物，其中所述其他药用赋形剂包含崩解剂，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠和交联聚羧甲基纤维素纳中的一种或多种。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的药物组合物，其中所述其他药用赋形剂包含润滑剂，所述润滑剂选自硬酯富马酸钠、硬脂酸镁和滑石中的一种或多种。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的药物组合物，其中所述其他药用赋形剂包含助流剂，所述助流剂选自胶体二氧化硅、硅酸镁铝和聚乙二醇中的一种或多种。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的药物组合物，其中所述式(i)化合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：董堃华，吴劲梓，
申请(专利权)人：甘莱制药有限公司，
类型：发明
国别省市：
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