一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体及其制备方法和用途。该晶体基本上无引湿性，且具有较小的晶体粒度、较大的药物比表面积，可提高药物的溶出速率，有利于药物的吸收，提高生物利用度。提高生物利用度。提高生物利用度。

【技术实现步骤摘要】
一种甲状腺激素
β
受体激动剂的晶体及其制备方法和用途


[0001]本专利技术涉及制药领域，具体涉及一种甲状腺激素β受体激动剂的晶体，还涉及该晶体的制备方法，以及含有这种晶体的药物组合物和用途。

技术介绍

[0002]式I所示化合物(分子式为C
28
H
32
ClO5P，分子量为514.98，CAS登记号为852948-13-1)是一种环状膦酸酯化合物。作为一种新型口服甲状腺激素β受体激动剂(THR-beta agonist)，其通过选择性激活THR-β，调控下游CYP7A和SREBP-1c等的基因表达，有效促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，降低低密度脂蛋白、甘油三酯水平，进而降低脂肪毒性并改善肝功能，减少肝脏脂肪，是一款高效低毒的非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)的候选药物。
[0003][0004]然而，将该化合物的无定形形态用于制药生产存在着稳定性差、吸湿性强等问题。目前公开的该化合物晶体的制备方法也存在重现性不好的问题，并且很多制备方法在制备过程中还需要加入晶种，使制备步骤变得十分繁琐。所以，需要开发性能更佳的式I所示化合物的晶体以及重现性更好、步骤更简便的式I所示化合物的晶体的制备方法。

技术实现思路

[0005]为此，本专利技术的目的是提供一种式I所示化合物的晶体，其基本上无引湿性，且具有较小的晶体粒度和较大的药物比表面积，可提高药物的溶出速率，有利于药物的吸收，提高生物利用度。本专利技术所提供的式I所示化合物的晶体在本专利技术中可简称为式I化合物晶型I。
[0006]本专利技术提供的式I化合物晶型I具有以下特征：其使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(PXRD，Powder X-ray Diffraction)图谱在12.124
±
1、15.483
±
1、16.38
±
1、16.666
±
1、19.089
±
1、20.415
±
1和20.821
±
1处具有衍射峰。
[0007][0008]优选地，本专利技术提供的式I化合物晶型I具有以下特征：其使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在7.951
±
1、12.124
±
1、13.555
±
1、15.483
±
1、16.017
±
1、16.38
±
1、16.666
±
1、19.089
±
1、20.415
±
1、20.821
±
1、21.764
±
1、22.34
±
1、22.628
±
1、24.055
±
1和26.426
±
1处具有衍射峰。
[0009]具体地，本专利技术提供的式I化合物晶型I的使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱具有如表1所示的d间距
[0010]表1式I化合物晶型I的粉末X-射线衍射图谱特征峰d间距
[0011][0012][0013]更优选地，本专利技术提供的式I化合物晶型I具有以下特征：其使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
[0014]本专利技术提供的式I化合物晶型I的差示扫描量热分析(DSC，differential scanning calorimetry)曲线在111.92℃处具有一吸热峰。
[0015]本专利技术提供的式I化合物晶型I的制备方法可以包括以下步骤：
[0016](1)将无定形的式I所示化合物溶于第一溶剂，析出式I所示化合物的溶剂化物；
[0017](2)将步骤(1)所得的溶剂化物溶于第二溶剂，通过打浆和/或析晶得到晶体。
[0018]供选择地，本专利技术提供的式I化合物晶型I的制备方法也可以包括以下步骤：
[0019](1)将无定形的式I所示化合物溶于第一溶剂，析出式I所示化合物的溶剂化物；
[0020](2)由步骤(1)所得的溶剂化物通过打浆得到所述晶体。
[0021]在本专利技术的制备方法中，所述第一溶剂可以选自C
1-C4的低级醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；C
3-C6的低级酮，例如丙酮或丁酮；乙腈，甲基叔丁基醚，二异丙基醚；C
5-C8的直链和支链烷烃，例如正己烷，或C
5-C8的环烷烃；或其两种或两种以上的混合物；优选地，所述第一溶剂为甲基叔丁基醚和/或乙醇；进一步优选地，所述第一溶剂为甲基叔丁基醚。
[0022]在本专利技术的制备方法中，优选地，将无定形的式I所示化合物溶于第一溶剂后还进行搅拌，并对析出的式I所示化合物的溶剂化物进行过滤和/或干燥。
[0023]在本专利技术的制备方法中，所述第二溶剂可以选自C
1-C4的低级醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；C
3-C6的低级酮，例如丙酮或丁酮；或其两种或者两种以上的混合物；优选地，所述第二溶剂选自甲醇、乙醇、丙酮或异丙醇，或其两种或者两种以上的混合物；进一步优选地，所述第二溶剂为乙醇。
[0024]在本专利技术的制备方法中，优选地，所述打浆和/或析晶在第三溶剂存在下进行。所述打浆可以是直接对步骤(1)所得的溶剂化物进行打浆，也可以是将步骤(1)所得的溶剂化物溶于第二溶剂，通过打浆和/或析晶得到晶体。所述第三溶剂可以选择难以溶解所述晶体的溶剂，优选为水、乙醇，或乙醇和水的混合溶剂。所述打浆可以在负压和/或搅拌下进行，和/或所述析晶可以在搅拌下进行，以促进晶体析出。优选地，在析晶之前可以先进行减压
浓缩。在析晶后还可以进一步进行打浆，以使所得产物的纯度提高，该步骤可以重复多次以使产物纯度达到理想的标准。本专利技术的制备方法还可以包括对所得到的晶体粗产品进行过滤、洗涤和/或干燥的步骤。
[0025]本专利技术还提供了一种药物组合物，其包含式I化合物晶型I以及任选的药学上可接受的辅料。本专利技术所述的式I化合物晶型I可以与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂共同制成药物组合物。该药物组合物可以为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂等剂型。
[0026]本专利技术提供的式I化合物晶型I具有选择性激活THR-β、调控下游CYP7A和SREBP-1c等的基因表达、有效促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生、降低低密度脂蛋白和甘油三酯水平，进而减少脂肪毒性并改善肝功能，减少肝脏脂肪的作用，可以作为有效成分用于制备非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis，NASH)等的治疗药物。由于本专利技术提供的式I化合物晶型I具有较小的晶体粒度和较大的药物比表面积，可提高药物的溶出速率，更有利于药物的吸收，提高生物利用度，由此本专利技术还提供了式I化合物晶型I本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示化合物的晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的粉末X-射线衍射图谱在12.124
±
1、15.483
±
1、16.38
±
1、16.666
±
1、19.089
±
1、20.415
±
1和20.821
±
1处具有衍射峰，2.根据权利要求1所述的晶体，其特征在于，使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱在7.951
±
1、12.124
±
1、13.555
±
1、15.483
±
1、16.017
±
1、16.38
±
1、16.666
±
1、19.089
±
1、20.415
±
1、20.821
±
1、21.764
±
1、22.34
±
1、22.628
±
1、24.055
±
1和26.426
±
1处具有衍射峰；优选地，其特征在于，使用Cu-Kα辐射的以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。3.根据权利要求1或2所述的晶体，其特征在于，差示扫描量热分析曲线在111.92℃处具有一吸热峰。4.根据权利要求1至3中任一项所述的晶体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)将无定形的式I所示化合物溶于第一溶剂，析出式I所示化合物的溶剂化物；(2)将步骤(1)所得的溶剂化物溶于第二溶剂，通过打浆和/或析晶得到所述晶体；其中，所述第一溶剂选自C
1-C4的低级醇，例如甲醇、乙醇或异丙醇；C
3-C6的低级酮，例如丙酮或丁酮；乙腈，甲基叔丁基醚，二异丙基...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴劲梓，梁斌，吴健，
申请(专利权)人：甘莱制药有限公司，
类型：发明
国别省市：