5-[[4-[2-[5-乙酰基吡啶-2-基]乙氧基]苄基]-1,3-噻唑烷-2,4-二酮及其盐的用途制造技术

本公开涉及通过向有需要的受试者给予5

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】5
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乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苄基]‑
1,3
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噻唑烷
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2,4
‑
二酮及其盐的用途
[0001]与相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2018年6月6日提交的欧洲申请No.EP18382402.8的优先权，通过援引将其全部并入本文。


[0003]本公开涉及5
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乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮及其药学上可接受的盐在治疗或预防选自中枢神经系统障碍，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，炎性呼吸系统疾病和线粒体疾病的疾病或障碍中的用途。本公开也提供向患者给予治疗有效量的5
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(1
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羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]‑
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噻唑烷
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2,4
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二酮或其药学上可接受的盐的方法。<br/>
技术介绍

[0004]吡格列酮是用于治疗糖尿病2型的上市药物。吡格列酮是过氧化物酶体增殖子活化受体
‑
γ(PPAR
‑
γ)的有效激动剂。但是吡格列酮已与不希望的副作用关联，包括潜在的药物
‑
药物相互作用，心血管效果，液体潴留，体重增加和膀胱癌(参见例如Kus et al.,PLoS ONE 6(11):e27126(2011))。因此吡格列酮的高剂量和/或长期给药是不希望的，原因是高全身暴露可能会引起严重副作用。
[0005]吡格列酮是在体内转化为许多代谢物的"脏(dirty)"药。已在数个动物种类和在人类中研究吡格列酮在口服给药之后的代谢途径，并且代谢物已描述于文献中(参见例如Sohda et al.,Chem.Pharm.Bull.43(12):2168
‑
2172(1995)和Maeshiba et al.,Arzneim.
‑
Forsch/Drug Res.47(I):29
‑
35(1997)。已鉴定至少六种代谢物，命名为M
‑
I至M
‑
VI。在这些代谢物中，M
‑
II、M
‑
III和M
‑
IV显示一些药理学活性但在糖尿病临床前模型中活性低于吡格列酮。
[0006]在吡格列酮的代谢途径中，5
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羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]‑
1,3
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噻唑烷
‑
2,4
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二酮(代谢物M
‑
IV)通过吡啶
‑2‑
基环脂族亚甲基的羟基化形成，其进一步发生氧化形成5
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乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]‑
1,3
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噻唑烷
‑
2,4
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二酮(代谢物M
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III)。参见例如上文所述之Maeshida et al。这两种化合物已有描述展示选择性过氧化物酶体增殖子活化受体γ(PPAR
‑
γ)激动剂活性。
[0007]WO 2015/150476 A1公开5
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(1
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羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]‑
1,3
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噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮及其药学上可接受的盐，用于治疗中枢神经系统疾病或障碍。WO 2015/150476 A1描述5
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(1
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羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]‑
1,3
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噻唑烷
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2,4
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二酮能够穿透血脑屏障(BBB)。国际申请No.PCT/IB2017/057587公开5
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(1
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羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]‑
1,3
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噻唑烷
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2,4
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二酮及其药学上可接
受的盐，用于治疗非酒精性脂肪肝病("NAFLD")，非酒精性脂肪肝炎("NASH")以及其它疾病和障碍。
[0008]中枢神经系统(CNS)障碍是脑和脊髓的任何组成部分的疾病。CNS障碍包括神经系统在疾病整个进展期间受影响的障碍比如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，变性共济失调比如弗里德赖希共济失调，多发性硬化，多系统萎缩症和脑白质营养不良)，脑血管病(例如全身或局部缺血，脑内出血，卒中)，癫痫发作和癫痫，病毒病(例如脑膜炎，脑炎)，脑肿瘤和神经炎性疾病。CNS障碍也包括神经系统仅在障碍发展的最终阶段期间受影响的障碍。这些障碍包含罕见代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。
[0009]各式各样的氘富集2,4
‑
噻唑烷二酮已描述于US 2014/0275180。该文献也公开其用于治疗各种不同疾病的预测性用途。
[0010]线粒体是存在于人体每种细胞(除红血细胞)内的微小亚单位。线粒体的主要作用是将进入细胞的食品和氧转化为有用的能量。跨线粒体内膜的丙酮酸摄取是细胞能量代谢中的中央分支点，其能够平衡糖酵解和氧化磷酸化以及均衡异化和同化代谢。(参见例如Divakaruni et al.,PNAS 110(14):5422
‑
5427(2013))。线粒体丙酮酸载体(MPC)是内膜运载体，其促进从细胞质向线粒体的丙酮酸摄取。其是线粒体底物利用的中央调节物，并且线粒体丙酮酸摄取的限制能够加强脂肪酸和一系列氨基酸向细胞能量学和生物合成本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.向有需要的患者给予治疗有效量的5
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(1
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羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
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1,3
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噻唑烷
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2,4
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二酮的方法，其中所述方法包括给予5
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乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
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1,3
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噻唑烷
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2,4
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二酮或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的方法，其中所述方法提供所述5
‑
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(1
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羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
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1,3
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噻唑烷
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2,4
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二酮和5
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[2
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乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
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1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮在患者血浆中的暴露，其是约7:3比率的(5
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[2
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[5
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(1
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羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
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1,3
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噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮：5
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[5
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乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
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1,3
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噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮)。3.治疗或预防疾病或障碍的方法，包括向有需要的受试者给予包含有效量的5
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[5
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乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
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1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮或其药学上可接受的盐的剂型，其中所述疾病或障碍选自中枢神经系统障碍，非酒精性脂肪肝病，非酒精性脂肪肝炎，慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病，炎性呼吸系统疾病和线粒体疾病。4.权利要求3的方法，其中中枢神经系统障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤，外伤性脑损伤和罕见代谢病。5.根据权利要求4的方法，其中神经变性疾病选自脑白质营养不良，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，帕金森病，多发性硬化，阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，变性共济失调，多系统萎缩症，运动神经元病，视神经脊髓炎，NBIA(神经变性和脑铁蓄积障碍)和神经肌病。6.权利要求5的方法，其中脑白质营养不良是肾上腺脑白质营养不良(ALD或X
‑
ALD)。7.权利要求5的方法，其中变性共济失调是弗里德赖希共济失调。8.权利要求5的方法，其中运动神经元病选自进行性延髓性麻痹，伪延髓性麻痹，原发性侧索硬化(PLS)，进行性肌肉萎缩，脊髓性肌萎缩(SMA)，脊髓灰质炎后综合征(PPS)
‑
马
‑
图二氏病，格
‑
巴二氏综合征，和肾上腺髓周围神经病(AMN)。9.权利要求4的方法，其中中枢神经系统障碍是选自全身或局部缺血，脑内出血，卒中和血管性痴呆的脑血管病。10.权利要求4的方法，中枢神经系统障碍是选自脑膜炎，脑炎，狂犬病，麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎，单纯性疱疹和水痘带状疱疹的病毒病。11.权利要求4的方法，其中罕见代谢病选自有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传线粒体障碍。12.权利要求3
‑
11中任一项的方法，其中所述5
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‑
[5
‑
乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮或药学上可接受的盐以日剂量约10mg至约500mg给予。13.权利要求3
‑
12中任一项的方法，其中所述5
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‑
[2
‑
[5
‑
乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮或药学上可接受的盐以日剂量约50mg至约500mg给予。14.权利要求9
‑
13中任一项的方法，其中在给予之后在受试者中枢神经系统(CNS)中发现可检测量的5
‑
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‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮。15.权利要求14的方法，其中在口服给予一定剂量的所述5
‑
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‑
[2
‑
[5
‑
乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮或其药学上可接受的盐之后1小时之后在受试者CNS中发现所述5
‑
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‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑
烷
‑
2,4
‑
二酮的暴露是至少约100μg
·
h/mL，其中所述剂量是约10mg至约500mg。16.权利要求9、12或13中任一项的方法，其中疾病或障碍是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)或非酒精性脂肪肝炎(NASH)。17.权利要求9、12或13中任一项的方法，其中所述疾病或障碍是慢性肉芽肿障碍，多囊卵巢综合征，甲状腺癌，甲状腺自身免疫障碍，垂体腺瘤，动脉粥样硬化，高血压，皮肤病，炎症和自身免疫性疾病或炎性呼吸系统疾病。18.权利要求9、12或13中任一项的方法，其中线粒体病是原发线粒体障碍，选自Rett综合征，阿耳珀病；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns
‑
Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；Leigh样综合征；母系遗传型Leigh综合征(MILS)；线粒体耗竭综合征(MDS)；线粒体DNA耗竭综合征(MDDS)；线粒体脑肌病；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；线粒体肌病；心肌病；线粒体脑病；肌阵挛癫痫；母系遗传型糖尿病和耳聋(MIDD)；共济失调神经病谱系；3
‑
甲基戊烯二酸尿症；感觉神经性耳聋；Leigh样综合征的神经系放射学发现(MEGDEL)；SURF1(复合体IV过量蛋白质缺乏导致的COX缺乏性Leigh综合征)；氧化磷酸化障碍；Berth综合征；致死性婴儿心肌病(LIC)；丙酮酸羧化酶缺乏；丙酮酸脱氢酶缺乏；POLG突变；分离或组合的OXPHOS缺乏伴迄今未解决的遗传缺陷包括丙酮酸氧化和ATP加PCr产生速率障碍；POLG2突变；卡尼汀
‑
酰基
‑
卡尼汀缺乏；卡尼汀缺乏；肌酸酐缺乏综合征；Co
‑
酶Q10缺乏；复合体I缺乏；复合体II缺乏；复合体III缺乏；复合体IV缺乏；复合体V缺乏；乳酸酸中毒；脑白质病伴脑干和脊髓受累和乳酸升高(LBSL)；Luft病；卡尼汀棕榈酰基转移酶(CPTI或CPT II)缺乏；短链酰基
‑
CoA脱氢酶缺乏(SCAD)；短链3
‑
羟基乙酰基
‑
CoA脱氢酶缺乏(SCHAD)；中链酰基
‑
CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；多酰基
‑
CoA脱氢酶缺乏(MADD)；长链酰基
‑
CoA脱氢酶缺乏(LCAD)；超长链酰基
‑
CoA脱氢酶缺乏(VLCAD)；三官能蛋白质(TFP)缺乏；和戊二酸尿症II型。19.权利要求18的方法，其中线粒体病选自Rett综合征；原发视神经萎缩(DOA)；常染色体原发视神经萎缩(ADOA)；复合体I缺乏；Leber遗传性视神经病变(LHON)；Kearns
‑
Sayre综合征(KSS)；Leigh综合征；线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和似卒中发作(MELAS)；肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(MERRF)；线粒体神经胃肠道脑病综合征(MNGIE)；神经病，共济失调，和视网膜色素变性(NARP)；Pearson综合征；和慢性进行性眼外肌麻痹(CPEO)。20.权利要求9、12或13中任一项的方法，其中线粒体病是继发线粒体障碍，选自杜氏肌营养不良症(DMD)；Becker肌营养不良(BMD)；肌强直性营养不良(BMD)；先天肌病；糖原贮积障碍；脊髓
‑
延髓性肌肉萎缩(SBMA)；精氨酸琥珀酸尿症；孤独症谱系障碍(ASD)；皮肤自身免疫性疾病(比如寻常性天疱疮和狼疮)；甲基丙二酸和丙酸尿症；嘌呤和/或嘧啶合成障碍；面肩胛臂肌营养不良(FSHD)；先天肌营养不良；胶原VI肌营养不良(例如Ullrich先天肌营养不良，Bethlem肌病，眼咽远端和Emery
‑
Dreifuss)；迪乔治综合征；和神经肌肉障碍(比如肢带型肌营养不良，炎性肌病，夏马图三氏(CMT)神经病，和药物诱导性外周神经病)。21.权利要求9至20中任一项的方法，还包括给予又一治疗剂。22.权利要求1至21中任一项的方法，其中每摩尔所述5
‑
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[2
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[5
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乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮的氢原子总数中不超过1％呈2H同位素形式。
23.权利要求1至22中任一项的方法，其中所述5
‑
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[2
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[5
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乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮或其药学上可接受的盐以口服、口内、局部、表皮、皮下、透皮、肌内、肠胃外、眼、直肠、阴道、吸入、颊、舌下或鼻内剂型给予受试者。24.权利要求23的方法，其中剂型是口服剂型。25.权利要求24的方法，其中口服剂型是固体。26.权利要求25的方法，其中口服固体剂型是片剂，胶囊，丸剂或多个颗粒。27.权利要求24的方法，其中口服剂型是口服溶液或口服悬浮液。28.治疗有需要的患者的疾病或障碍的方法，所述方法包括向患者给予5
‑
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[2
‑
[5
‑
乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮或其药学上可接受的盐，其中在患者中5
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[2
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[5
‑
乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
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1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮代谢为5
‑
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[2
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[5
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(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮，和：(a)5
‑
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‑
[2
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[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮在来自患者的血浆中的稳态曲线下面积(AUC
ss
)是约34μg
·
h/mL至约300μg
·
h/mL；(b)5
‑
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‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮在来自患者的血浆中的最小稳态血浆药物浓度(C
min ss
)是约55至约9126ng/mL；或(c)5
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[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮在来自患者的血浆中的AUC
ss
是约34μg
·
h/mL至约300μg
·
h/mL，和5
‑
[[4
‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮在来自患者的血浆中的C
min ss
是约55至约9126ng/mL；和(i)的AUC
ss
、(ii)的C
min ss
或(c)的AUC
ss
和C
min ss
是在每天向患者口服给予5
‑
[[4
‑
[2
‑
[5
‑
乙酰基吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮或其药学上可接受的盐至少五天之后测量的。29.权利要求28的方法，其中5
‑
[[4
‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮的AUC
ss
是约100μg
·
h/mL至约300μg
·
h/mL。30.权利要求29的方法，其中5
‑
[[4
‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮的AUC
ss
是约150μg
·
h/mL至约250μg
·
h/mL。31.权利要求30的方法，其中5
‑
[[4
‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮的AUC
ss
是约175μg
·
h/mL至约225μg
·
h/mL。32.权利要求31的方法，其中5
‑
[[4
‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮的AUC
ss
是约200μg
·
h/mL。33.权利要求28
‑
32中任一项的方法，其中5
‑
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‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮的C
min ss
是约2306至约9126ng/mL。34.权利要求28
‑
33中任一项的方法，其中5
‑
[[4
‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮的C
min ss
是约5000至约6500ng/mL。35.权利要求28
‑
34中任一项的方法，其中5
‑
[[4
‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮的C
min ss
是约5500至约6000ng/mL。36.权利要求28
‑
35中任一项的方法，其中5
‑
[[4
‑
[2
‑
[5
‑
(1
‑
羟基乙基)吡啶
‑2‑
基]乙氧基]苯基]甲基]
‑
1,3
‑
噻唑烷
‑
2,4
‑
二酮的C
min ss
是约5716ng/mL。
37.权利要求28
‑
36中任一项的方法，其中AUC
ss
、C
min ss
或AUC
ss
和C
min ss
是在至少七天之后测量的。38.权利要求37的方法，其中AUC
ss
、C
min ss
或AUC
ss
和C
min ss
是在至少十天之后测量的。39.权利要求38的方法，其中AUC
ss
、C
min ss
或AUC
ss
和C
min ss
是在至少十四天之后测量的。40.权利要求28
‑
39中任一项的方法，其中5
‑
[[4
‑
[2
‑
[5
‑
乙酰基吡啶

【专利技术属性】
技术研发人员：M，
申请(专利权)人：米尼奥尔克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：