杂芳基化合物和它们的用途制造技术

本申请涉及式(I)的化合物和它们的盐和溶剂化物：

Heteroaryl compounds and their uses

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】杂芳基化合物和它们的用途对相关申请的交叉引用本申请要求2016年12月29日提交的欧洲申请号EP16382672.0的优先权，其整体通过引用并入本文。
本公开内容涉及杂芳基化合物，尤其是吡啶基、嘧啶基和三嗪基化合物，它们的新制备方法，和所述杂芳基化合物在治疗和/或预防患者中的溶酶体贮积障碍(诸如戈谢病(Gaucher’sdisease))中的用途。本公开内容也涉及本文描述的杂芳基化合物在治疗和/或预防患者中的其它医学病症(例如，帕金森病、路易体疾病(Lewybodydisease)、痴呆、多系统萎缩、癫痫、双相型障碍、精神分裂症、焦虑障碍、重性抑郁症、多囊肾病(polycyctickidneydisease)、II型糖尿病、开角型青光眼、多发性硬化或多发性骨髓瘤)中的用途。
技术介绍
戈谢病(认为由β-葡糖脑苷脂酶酶缺乏引起)是非常罕见的溶酶体贮积病。已知所述与β-葡糖脑苷脂酶有关的病症由酶β-葡糖脑苷脂酶的缺乏(由于基因中的突变)造成。β-葡糖脑苷脂酶会切割来自不同底物的β-葡糖脑苷脂，且它的活性的缺乏会造成所述底物(即，神经节苷脂，和携带末端β-连接的葡糖脑苷脂的寡糖)在遭受与β-葡糖脑苷脂酶活性有关的病症(诸如戈谢病)的患者中积累。Beutler等人(MolMed.1(1):82-92(1994))报道，葡糖脑苷脂酶的缺乏导致不溶性的葡糖脑苷脂在组织中积累，从而造成戈谢病的临床表现。在许多溶酶体障碍如戈谢病中，突变体酶经常保持催化活性，但是在内质网(“ER”)中不适当地折叠。这会触发突变蛋白的ER积累，所述突变蛋白最终通过泛素化被标记用于蛋白酶体降解，从而避免所述酶运输至溶酶体。参见，例如，Patniak等人,JournalofMedicinalChemistry55(12):5734-5748(2012)。戈谢氏(或戈谢)病是具有三种亚型的异源障碍。大多数患者(不具有该疾病的神经学表现的那些人)被归类为I型。在I型中，临床表现包括脾和肝肿大、血小板缺乏、贫血和骨病。II和III型是神经元病形式(neuronopathicforms)，关于严重程度和神经学疾病发作时分类。II型是最严重的，在出生时或附近具有症状。具有II型的患者具有9个月的中位值寿命。III型具有更迟的发作。参见，例如，Patniak等人,JournalofMedicinalChemistry55(12):5734-5748(2012)。具有戈谢病的患者表现出血液学表现，诸如贫血和血小板减少症，以及肝脾肿大、骨骼变形，和在某些情况下，神经学病损。参见，例如，Boyd等人,JournalofMedicinalChemistry56(7):2705-2725(2013)。酶替代疗法(“ERT”)和底物抑制疗法(“SRT”)是I型戈谢病的两种当前疗法。ERT包括向患者中注射重组酶(伊米苷酶(imiglucerase))的长期治疗。尽管ERT可能有效地减轻和逆转该疾病的临床症状，但它是非常昂贵的。通常指示SRT用于治疗具有轻度至中度I型戈谢病的成年患者(对他们而言，ERT不是治疗选择)。处方药物亚氨基糖麦格司他(miglustat)会抑制葡萄糖基神经酰胺合成酶，从而减少溶酶体中的葡糖脑苷脂产生。尽管SRT对一些患者可能是有效的，但是它伴有副作用，包括重量减轻、腹泻、震颤和周围神经损伤。ERT和SRT对戈谢病的神经元病类型II和III都是无效的。参见，例如，Patniak等人,JournalofMedicinalChemistry55(12):5734-5748(2012)。编码葡糖脑苷脂酶的基因中的突变也是共核蛋白病(synucleinopathies)(诸如帕金森病和弥散性路易体疾病)的一个风险因素。帕金森病是与中脑区域中的含有多巴胺的细胞的死亡有关的中枢神经系统的变性障碍。弥散性路易体疾病是有时与阿尔茨海默氏病混淆的痴呆。能够变构地或竞争性地结合突变的β-葡糖脑苷脂酶、由此稳定化所述酶免于降解的小分子(蛋白伴侣(chaperone))在与β-葡糖脑苷脂酶活性的改变有关的病症中构成一种重要治疗靶标。通过结合和稳定化突变蛋白，这些化学蛋白伴侣促进蛋白折叠并最终增加它们向溶酶体的运输。突变蛋白从ER至溶酶体的运输改进导致溶酶体大小的减小和贮积的校正。这些蛋白伴侣也可能增加突变体酶对在溶酶体中的降解的稳定性。参见，例如，Patniak等人,JournalofMedicinalChemistry55(12):5734-5748(2012)。已经令人惊讶地发现，式(I)的化合物能够结合β-葡糖脑苷脂酶，由此稳定化所述酶免于变性。
技术实现思路
本公开内容涉及下述发现：由式(I)表示的杂芳基化合物能够结合突变的β-葡糖脑苷脂酶且因而可用于治疗或预防溶酶体贮积病，诸如戈谢病。本公开内容提供了通过施用有效量的如本文中所述的式(I)的化合物或其盐或溶剂化物在有此需要的患者中治疗或预防溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的方法。由式(I)表示的化合物及其盐和溶剂化物在本文中被统称为“本公开内容的化合物”(每种单独地被称作一种“本公开内容的化合物”)。在另一个方面，本专利技术的治疗溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的方法进一步包括给所述患者施用至少一种其它治疗剂。在一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于酶替代疗法的酶。在另一个实施方案中，所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。在另一个实施方案中，所述酶是伊米苷酶。在另一个方面，所述方法还包括给所述患者施用有效量的小分子蛋白伴侣。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣竞争性地结合酶。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自亚氨基糖醇(iminoalditols)、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明(isofagomine)、N-壬基-1-脱氧野尻霉素(NN-DNJ)、氨溴索和麦格司他。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、N-壬基-1-脱氧野尻霉素(NN-DNJ)和氨溴索。在另一个实施方案中，所述小分子蛋白伴侣是麦格司他。在另一个实施方案中，所述治疗剂是有效量的用于底物减少疗法的底物减少剂(substratereductionagent)。在另一个实施方案中，所述底物减少剂是麦格司他。本公开内容也涉及如本文中所述的式(I)的化合物或其盐或溶剂化物用于治疗或预防溶酶体贮积病(诸如戈谢病)的用途。许多在本公开内容的治疗或预防中有用的化合物迄今尚未报道。因而，本公开内容的一个方面涉及式(I)的新化合物及其盐和溶剂化物。本公开内容的另一个方面涉及药物组合物，其包含这些式(I)的新化合物及其盐和溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一个方面，本公开内容提供了式(I)的化合物及其盐和溶剂化物，前提条件是，A1、A2或A3中的不超过2个是N。在另一个方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含如本文中定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一个方面，本公开内容提供了用于用作药物的如本文中定义的式(I)的化合物和其药学上可接受的盐和溶剂化物。在另一个方面，本公开内容提供了用于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.29 EP 16382672.01.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中A1、A2和A3各自独立地选自N、CH和C(R4)，前提条件是，A1、A2或A3中的至少一个是N；前提条件是，A1、A2或A3中的不超过2个是N；每个R4独立地选自卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-CN；n是1或2，其中所述亚烷基链可以任选地被一个或多个-C1-4烷基取代；R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基、-C1-4烷基-(5-10元)-C2-9杂环基和-C(＝O)Ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基、任选地被取代的-O-(C6-10芳基)；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且R2选自氢、-C1-4烷基和-C3-6环烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被-O(C1-4)烷基取代，所述-O(C1-4)烷基任选地被-O(C1-4)NH2、羟基、-CN、卤素或-N(Rb)2取代；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自N、S或O的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；每个Rb独立地是氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；且R3选自-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C3-10环烷基和-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、-CN、-ORb和-N(Rb)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基，且其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1、A2和A3各自独立地选自N、CH和C(R4)，前提条件是，A1、A2或A3中的至少一个是N；前提条件是，A1、A2或A3中的不超过2个是N；每个R4独立地选自卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-CN；n是1或2；R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基、-C1-4烷基-(5-10元)-C2-9杂环基和-C(＝O)Ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且R2是氢或-C1-4烷基；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自N、S或O的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；每个Rb独立地是氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；R3是-C6-10芳基或-(5-10元)-C1-9杂芳基，其中所述芳基或杂芳基任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、-CN、-ORb和-N(Rb)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基。3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1是N且A2和A3各自独立地选自CH和C(R4)。4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A2是N且A1和A3各自独立地选自CH和C(R4)。5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A3是N且A1和A2各自独立地选自CH和C(R4)。6.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1和A2都是N且A3是CH或C(R4)。7.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A1和A3都是N且A2是CH或C(R4)。8.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中A2和A3都是N且A1是CH或C(R4)。9.权利要求1-8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是1。10.权利要求1-8中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中n是2。11.权利要求1-10中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R3是未被取代的-C6-10芳基或被1或2个取代基取代的-C6-10芳基，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-O(C1-4)烷基、-S(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2、-NH(C1-4烷基)和任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、-CN、-O(C1-4)烷基、-N(C1-4烷基)2和-NH(C1-4烷基)的取代基取代的-C1-4烷基。12.权利要求1-11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是H。13.权利要求1-11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是-C1-4烷基。14.权利要求1-11或13中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R2是甲基。15.权利要求1-14中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1是-C6-10芳基或-C1-4烷基-C6-10芳基，其中所述芳基或烷基芳基任选地被1、2或3个基团取代，所述基团各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基，其中Rb如在权利要求1中所定义。16.权利要求1-15中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中Rb是氢或-C1-4烷基。17.权利要求1-11中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自N、S或O的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合。18.根据权利要求17所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成5或6元环，所述环任选地与苯环稠合。19.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。20.根据权利要求1所述的化合物，所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。21.化合物，其选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。22.化合物，其选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。23.药物组合物，其包含有效量的权利要求1-22中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。24.治疗或预防溶酶体贮积病的方法，所述方法包括给有此需要的患者施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：其中A1、A2和A3各自独立地选自N、CH和C(R4)，前提条件是，A1、A2或A3中的至少一个是N；每个R4独立地选自卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-CN；n是1或2，其中所述亚烷基链可以任选地被一个或多个-C1-4烷基取代；R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基、-C1-4烷基-(5-10元)-C2-9杂环基和-C(＝O)Ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基、任选地被取代的-O-(C6-10芳基)；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且R2选自氢、-C1-4烷基和-C3-6环烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被-O(C1-4)烷基取代，所述-O(C1-4)烷基任选地被-O(C1-4)NH2、羟基、-CN、卤素或-N(Rb)2取代；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自N、S或O的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；每个Rb独立地是氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；且R3选自-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C3-10环烷基和-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、-CN、-ORb和-N(Rb)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基，且其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述溶酶体贮积病是戈谢病。26.根据权利要求24或25所述的方法，其中A1、A2和A3是N。27.根据权利要求24或25所述的方法，其中施用的化合物如在权利要求1-22中的任一项中所要求保护的。28.根据权利要求24或25所述的方法，其中施用的化合物选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。29.根据权利要求24或25所述的方法，其中施用的化合物选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。30.根据权利要求24-29中的任一项所述的方法，所述方法进一步包括给所述患者施用至少一种其它治疗剂。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述治疗剂是有效量的用于酶替代疗法的酶。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述酶是β-葡糖脑苷脂酶或其类似物。33.根据权利要求32所述的方法，其中所述酶是伊米苷酶。34.根据权利要求30-33中的任一项所述的方法，其中所述治疗剂是有效量的小分子蛋白伴侣。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述小分子蛋白伴侣竞争性地结合酶。36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述小分子蛋白伴侣选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述小分子蛋白伴侣选自异法戈明、N-壬基-1-脱氧野尻霉素(NN-DNJ)、氨溴索和麦格司他。38.用于用作药物的在权利要求1-22中的任一项中定义的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。39.用于治疗或预防溶酶体贮积病的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，所述式(I)的化合物具有以下结构：其中A1、A2和A3各自独立地选自N、CH和C(R4)，前提条件是，A1、A2或A3中的至少一个是N；每个R4独立地选自卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-CN；n是1或2，其中所述亚烷基链可以任选地被一个或多个-C1-4烷基取代；R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基、-C1-4烷基-(5-10元)-C2-9杂环基和-C(＝O)Ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基、任选地被取代的-O-(C6-10芳基)；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且R2选自氢、-C1-4烷基和-C3-6环烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被-O(C1-4)烷基取代，所述-O(C1-4)烷基任选地被-O(C1-4)NH2、羟基、-CN、卤素或-N(Rb)2取代；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自N、S或O的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；每个Rb独立地是氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；且R3选自-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C3-10环烷基和-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、-CN、-ORb和-N(Rb)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基，且其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。40.用于在权利要求39中要求保护的用途的化合物，其中所述用途是用于治疗或预防戈谢病。41.用于在权利要求39或40中要求保护的用途的化合物，其中所述化合物如在权利要求1-22中的任一项中所要求保护的。42.用于在权利要求39或40中要求保护的用途的化合物，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。43.用于在权利要求39或40中要求保护的用途的化合物，其中所述化合物选自：或其药学上可接受的盐或溶剂化物。44.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防溶酶体贮积病，所述式(I)的化合物具有以下结构：其中A1、A2和A3各自独立地选自N、CH和C(R4)，前提条件是，A1、A2或A3中的至少一个是N；每个R4独立地选自卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基和-CN；n是1或2，其中所述亚烷基链可以任选地被一个或多个-C1-4烷基取代；R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基、-C1-4烷基-(5-10元)-C2-9杂环基和-C(＝O)Ra，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基、任选地被取代的-O-(C6-10芳基)；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；且R2选自氢、-C1-4烷基和-C3-6环烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被-O(C1-4)烷基取代，所述-O(C1-4)烷基任选地被-O(C1-4)NH2、羟基、-CN、卤素或-N(Rb)2取代；或者R1和R2与它们所连接的氮原子一起形成任选地被取代的5-10元杂环，其中所述杂环任选地含有1、2或3个选自N、S或O的另外的杂原子，且其中所述杂环任选地与苯环稠合；Ra选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、-(5-10元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-10元)-C1-9杂芳基、-(5-10元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的-(5-10元)-C1-9杂芳基和-(5-10元)-C2-9杂环基；且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合；每个Rb独立地是氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-10元)-C2-9杂环基，其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代；且R3选自-C6-10芳基、-(5-10元)-C...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·加西亚科拉佐，X·巴里尔阿罗索，E·库柏罗乔尔达，M·莱维斯韦拉普拉纳，R·S·罗伯茨，
申请(专利权)人：米尼奥尔克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙,ES