在中枢神经系统障碍治疗中的2,4‑噻唑烷二酮衍生物技术方案

本发明专利技术提供5‑(4‑(2‑(5‑(1‑羟基乙基)吡啶‑2‑基)乙氧基)苄基)噻唑烷‑2,4‑二酮和所述化合物的新立体异构体，用于治疗中枢神经系统(NS)障碍。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利
本专利技术涉及2,4-噻唑烷二酮衍生物作为药物的新用途，尤其是用于治疗中枢神经系统障碍。专利技术背景中枢神经系统(NS)障碍是脑和脊髓的任何部分的疾病。神经系统障碍包括神经系统在疾病整个进展期间受到影响的障碍比如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，退行性共济失调比如Friedrich共济失调，多发性硬化，多系统萎缩症和脑白质营养不良)，脑血管病(例如全脑缺血或局部缺血，脑内出血，卒中)，癫痫发作和癫痫，病毒病(例如脑膜炎，脑炎)，脑肿瘤和神经炎性疾病。神经系统障碍也包括神经系统仅在障碍的最晚发展阶段期间受到影响的障碍。这些障碍包含罕见的代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。神经变性疾病的特征是神经元结构或功能的进行性损失，包括神经元死亡。这些病况是进行性且常常致命的。神经变性的过程并未得到良好理解并且由其起源的疾病仍然无法治愈，尽管一直在寻求治疗。某些神经变性疾病也包括炎性组成部分，比如多发性硬化，其传统地视为炎性介导的脱髓鞘疾病但实际上是神经变性疾病，其中轴索损害、神经元死亡和中枢神经系统萎缩是患者中不可逆神经病废的主要原因。从而，多发性硬化能够视为神经变性疾病但也是神经炎性疾病或自身免疫性疾病。脑白质营养不良是一类一般神经系统障碍，其主要特征是脑中白质退化。该类的一种障碍是肾上腺脑白质营养不良(X-关联的肾上腺脑白质营养不良或X-ALD)。这是罕见的遗传障碍，其导致脑和其它组织的进行性损害和最终死亡。该疾病能够视为神经变性和神经炎性两者。X-ALD展示三种主要表型：(i)成人肾上腺髓周围神经病(AMN)，具有脊髓中的轴突病，(ii)大脑肾上腺髓周围神经病，具有脑脱髓鞘(cAMN)，和(iii)儿童期变种(cALD)，其特征是严重大脑脱髓鞘。X-ALD是最频繁地遗传的脑白质营养不良，其最小发生率为1/17000，包括半合子男性和携带者女性。脑血管病是一类脑功能障碍，其涉及供给脑的血管疾病。存在四种类型：卒中，短暂性脑缺血发作(TIA)，蛛网膜下出血和血管性痴呆。癫痫是不可预测的、严重的且能够致命的神经系统障碍。全世界约5千万人患癫痫。脑肿瘤通过异常且不受控的细胞分裂产生，不仅在脑中(神经元或神经胶质细胞)还在血管、颅神经、脑膜、颅骨和垂体或松果腺中。脑肿瘤也包括从定位在其它器官中的原发癌细胞扩散开的那些(转移)。神经系统病毒病由NS中病毒感染引起。这些感染能够诱导神经功能障碍和潜在严重的炎性疾病比如脑炎、脑本身的炎症，引起脑膜炎症的脑膜炎或意指脊髓炎症的脊髓炎。狂犬病，麻疹，腮腺炎，脊髓灰质炎，单纯性疱疹或水痘-带状疱疹是神经系统病毒感染的类型。罕见的代谢病(也称为代谢先天错误)通常是单基因疾病，其中某些代谢途径被扰乱从而导致功能障碍，在许多情况中是中枢神经系统的功能障碍。它们是长期性导致衰弱且威胁声明的病况。遗传性线粒体疾病能够由mtDNA或nDNA突变引起，其损伤线粒体功能和一般地从初生就引起很严重的多系统疾病、包括NS上的严重表现。对于中枢神经系统障碍的新治疗存在迫切需要。各式各样的氘富集2,4-噻唑烷二酮已描述于US2014/0275180。该文献也公开它们在治疗各种不同疾病中的预测性用途。然而，该文献未能提供在这方面或关于这些化合物穿越血脑屏障(BBB)的能力的任何证据。吡格列酮是上市药物，用于治疗糖尿病类型2。吡格列酮是过氧化物酶体增殖子-活化的受体-γ(PPARγ)的有效激动剂并且其已被建议用于治疗某些神经变性疾病包括阿尔茨海默氏，帕金森病，ALS和Friedreich共济失调。US2013/0274295公开吡格列酮在治疗X-ALD中的效用，基于临床前数据。尽管临床前模型显示了有希望的结果，迄今的临床试验未能显示在任何一种这些极严重病况中的临床益处。此外，吡格列酮已关联于不希望的副作用，包括心血管效果，流体保留，体重增加和膀胱癌。因此，高剂量吡格列酮是不希望的，原因在于高全身性暴露可能会引起严重副作用。吡格列酮是\脏(dirty)\药，其在体内转化为许多代谢物。在口服给药之后的吡格列酮代谢途径已在数种动物种类和在人类中研究，并且代谢物已描述于文献中(参见例如Sohdaetal,Chem.Pharm.Bull.,1995,43(12),2168-2172)和Maeshibaetal,Arzneim.-Forsch/DrugRes,1997,47(I),29-35)。至少六种代谢物已被鉴定，命名为M-I至M-VI。在这些代谢物中，M-II、M-III和M-IV显示某些药理学活性，但是在糖尿病性临床前模型中比吡格列酮活性更低。在向大鼠口服给药[14C]-吡格列酮之后,吡格列酮及其代谢物在各种组织中的分布也已有研究(Maeshibaetal,Arzneim.-Forsch/DrugRes,1997,47(I),29-35)。在绝大多数组织中，吡格列酮和代谢物M-I至M-VI的浓度低于血浆中的浓度，并且最低放射性浓度之一存在于脑中，其中主要仅检测到吡格列酮。专利技术概要令人惊讶地已发现中枢神经系统障碍能够通过下述治疗：式(1)的5-[4-[2-(5-(1-羟基乙基)-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2,4-噻唑烷二酮，吡格列酮的M-IV代谢物。或其盐。神经系统障碍包括但不限于神经系统在疾病全部进展期间受到影响的障碍比如神经变性疾病(例如阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，退行性共济失调，多系统萎缩症和脑白质营养不良)，脑血管病(例如全脑缺血或局部缺血，脑内出血，卒中)，癫痫发作和癫痫，病毒病(例如脑膜炎，脑炎)，多发性硬化，脑肿瘤和伤害。神经系统障碍也包括神经系统仅在病况发展的最晚阶段受到影响的障碍，并且包括罕见的代谢病比如有机酸血症或脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。本专利技术至少部分基于数据，其显示式(1)化合物的出乎意料的越过血脑屏障的能力。此外，本专利技术化合物具有一种或多种希望的药物特性比如良好的口服生物利用度，低全身性血浆清除率和良好的分布体积。另外，本专利技术化合物是合理地\干净(clean)\药物，原因在于它在体内仅转化为5-(4-(2-(5-乙酰基-2-吡啶基)乙氧基)苄基)-2,4-噻唑烷二酮(吡格列酮M-III代谢物)并且两者都被排泄。由于不希望代谢物的副作用因此被最小化。从而，根据本专利技术的一方面，提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐或式(1)化合物的混合物，用作药物尤其是用于治疗或预防中枢神经系统障碍。根据又一方面，本专利技术提供式(1)化合物或其药学上可接受的盐或式(1)化合物的混合物用于制备药物的用途，所述药物尤其是用于治疗或预防中枢神经系统障碍。根据又一方面，本专利技术提供治疗或预防中枢神经系统疾病的方法，包括向有需要的受试者给药有效量的式(1)化合物或其药学上可接受的盐或式(1)化合物的混合物。根据本专利技术的又一方面，提供药物组合物，其包含式(1)化合物或其药学上可接受的盐或式(1)化合物的混合物。根据又一方面本专利技术提供新的化合物(2)至(5)：(2)(R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮(3)(R)-5-(4-(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(1)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防中枢神经系统障碍

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2014.04.02 EP 14382130.41.式(1)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗或预防中枢神经系统障碍2.式(1)化合物，其选自化合物(2)至(5)：(2)(R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；(3)(R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；(4)(S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；和(5)(S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；或其药学上可接受的盐。3.根据权利要求2的化合物，其中不超过1％的氢原子总数每摩尔化合物呈2H同位素形式。4.根据权利要求1使用的化合物，其选自化合物(2)至(5)：(2)(R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；(3)(R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；(4)(S)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；和(5)(S)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；或其药学上可接受的盐。5.权利要求4中定义的化合物中一种或多种的混合物，用于治疗或预防中枢神经系统障碍。6.根据权利要求5使用的混合物，其选自：(a)包含化合物(2)和(3)的混合物；(b)包含化合物(4)和(5)的混合物；(c)包含化合物(2)和(4)的混合物；和(d)包含化合物(3)和(5)的混合物。7.如权利要求2至3中所定义的化合物或如权利要求5至6中任一项中所定义的化合物的混合物，用作药物。8.根据权利要求1和4至7中任一项使用的化合物或化合物的混合物，其中障碍选自神经变性疾病，脑血管病，癫痫发作，癫痫，病毒病，神经炎性疾病，脑肿瘤有机酸血症，脂肪酸障碍和遗传性线粒体障碍。9.根据权利要求8使用的化合物或化合物的混合物，其中障碍是神经变性疾病。10.根据权利要求9使用的化合物，其中障碍是阿尔茨海默病，亨廷顿舞蹈病，帕金森病或多发性硬化。11.根据权利要求8或9使用的化合物或化合物的混合物，其中障碍是脑白质营养不良比如肾上腺脑白质营养不良(ALD)。12.根据权利要求8使用的化合物或化合物的混合物，其中中枢神经系统障碍是脑血管病。13.根据权利要求1和4至12使用的化合物或化合物的混合物，其中也向患者给予又一治疗剂。14.根据权利要求13使用的化合物或化合物的混合物，其中联合提供所述化合物或化合物的混合物以及所述其它治疗剂。15.药物组合物，其包含如权利要求1至3任一项中所定义的化合物或如权利要求5至6中任一项中所定义的混合物。16.根据权利要求15的药物组合物，用于治疗或预防中枢神经系统障碍。17.式(1)化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗或预防中枢神经系统障碍18.根据权利要求17的式(1)化合物的用途，所述化合物选自化合物(2)至(5)：(2)(R)-5-(4-(2-(5-((R)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基)噻唑烷-2,4-二酮；(3)(R)-5-(4-(2-(5-((S)-1-羟基乙基)吡啶-2-基)乙氧基)苄基...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·加西亚克拉佐，D·J·A·埃克兰德，M·P·皮兹库塔拉朗扎，M·马蒂内尔皮德蒙特，
申请(专利权)人：米尼奥尔克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES