一种色原酮取代噻唑烷二酮化合物及其用于治疗糖尿病药物的应用制造技术

本发明专利技术公开了一种色原酮取代噻唑烷二酮化合物及其用于治疗糖尿病药物的应用，具有如下通式I的结构：其中，X选自NH或O，n＝0或1，Bn为苄基，属于药物化学领域。本发明专利技术的化合物经细胞实验和动物实验证实，可应用于部分激活PPARγ活性并具有较少的不良反应，以治疗以此为靶标的II型糖尿病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药药品
，具体涉及一类色原酮取代噻唑烷二酮化合物及其用于治疗糖尿病药物的应用。
技术介绍
糖尿病是人群中的常见病、高发病，是以胰岛素分泌不足或胰岛素抵抗引起的高血糖为特征的内分泌代谢疾病，现已成为仅次于心血管疾病和癌症的第三大危害人类健康的疾病。过氧化酶增值激活受体(PPARs：Peroxisomeproliferators-activatedreceptors)是20世纪90年代后发现的核受体超家族成员之一。通过与亲脂性的小分子配基结合导致构象改变，结果这些蛋白络合物激活，可诱导或抑制转调不同生理过程的基因，如脂质形成，脂肪及糖代谢等。故PPAR成为糖尿病治疗的重要靶标。PPAR具有三种亚型α，γ，β/δ。其中PPARγ主要表达在白色脂肪组织中，在骨骼肌中也有一定量的表达，参与脂肪酸摄取和脂肪储存基因的转录。PPARγ被激活后能够促进前脂肪细胞的分化，增加小脂肪细胞的数量，从而增强对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗,同时PPARγ激动剂也能够刺激脂肪组织和骨骼肌中游离脂肪酸和葡萄糖的代谢。噻唑烷二酮(TZD类)类胰岛素增敏剂是PPARγ配体的典型代表，是临床使用的治疗II型糖尿病的常用药物，为PPARγ的完全激动剂。但研究表明其完全激活将会导致体重增加，水潴留，骨密度降低，肺水肿，加重或引起充血性心力衰竭等继发效应。武田制药长达10年研究表明，长期服用胰岛素增敏剂吡格列酮，会导致患者罹患膀胱癌风险升高。因此，发展活性更高，更安全的PPARγ部分激动剂具有重要临床意义。天然产物是活性化合物发现的重要源泉。传统中药是大自然赋予人类的宝藏，经过对天然产物库的虚拟筛选发现，黄酮类衍生物与PPARγ具有较高的亲和力。传统医学已经证明，黄酮类化合物具备较低的毒性，广泛存在于蔬菜、水果、红酒及黄豆中。另外黄酮属于核受体家族成员激动剂，其与雌激素受体(ER)、核受体(NR)的共晶复合物结构业已被揭示。较近的研究亦表明，非酒精性脂肪肝(NAFLD)与胰岛素抵抗、II型糖尿病等密切相关。以黄酮为骨架的水飞蓟素类保肝药表现出较高的PPARγ的激动活性。这些研究均说明黄酮极可能充当着PPARγ的激活配体，促进相应的调节机制。目前，世界各大制药公司对PPARγ部分激动剂的研发并未停止，诸多报道陆续出现，主要以单或双亲脂的尾部加之酸性头部为基本骨架，结构相似度大，缺乏新颖性；常以羧酸作为亲水性部分，较强的氢键作用容易与PPARγ-LBD(配体结合域)中H323、H449、Y473结合，从而引起完全激动，诱发系列毒副作用，结构新颖的药效团亟待开发；所有目前临床前或临床中失败的PPAR激动剂均为单纯的PPARγ激动剂，这些激动剂过分激活PPARγ，从而诱发系列毒副作用。综合考虑上述问题，以较小毒副作用的黄酮为基本骨架，通过计算机虚拟筛选，搜寻与PPARγ-LBD具有较高亲和力的黄酮衍生物，通过化学合成及体内外实验，探寻更加安全高效的PPARγ部分激动剂是本领域技术人员有待解决的问题。
技术实现思路
针对现有噻唑烷二酮(TZD类)类胰岛素增敏剂的不足，本专利技术的目的是提供一种色原酮取代噻唑烷二酮化合物，及其用于治疗糖尿病药物的应用。具体而言，本专利技术涉及的色原酮取代噻唑烷二酮化合物，如通式(I)所示的色原酮取代噻唑烷二酮类衍生物：其中X选自氮氢(NH)或氧(O)，Bn为苄基，n为0～1的整数。优选的，本专利技术所述的化合物具有式(II)所示的结构：更优选的，本专利技术所述的化合物具有式(III)所示的结构：本专利技术还公开了此类化合物的制备方法。(1)用于制备本专利技术所用重要原料2,4-二苄氧基-6-羟基苯乙酮，可以根据经典方法由2,4,6-三羟基苯乙酮与苄溴，在碱性条件下反应得到。(2)用于制备本专利技术所用另一原料5-(4-氨基苄基)噻唑烷-2,4-二酮，5-(4-羟基苄基)噻唑烷-2,4-二酮其本身为噻唑烷二酮类药物的中间体，故也可按照经典文献方法合成。(3)所述化合物基本合成步骤如下：第一步：将2,4-二苄氧基-6-羟基苯乙酮与甲酸乙酯反应制备5,7-二苄氧基-2-羟基-香豆素-4-酮。反应溶剂为无水四氢呋喃。反应所用碱为甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾，优选碱为甲醇钠。反应优选先在低温下让无水甲酸乙酯与新制的甲醇钠进行预混合搅拌，优选混合时间5-10分钟。混合完成后，优选室温下，滴加2,4-二苄氧基-6-羟基苯乙酮无水四氢呋喃溶液进行反应，优选反应时间0.5小时。反应混合物经酸中和及后处理后，旋除溶剂，残留物可以经乙酸乙酯快速洗涤纯化。无需柱层析分离，经干燥后可直接在下一步使用。第二步：Compound3的制备。将第一步得到的5,7-二苄氧基-2-羟基-香豆素-4-酮与甲醛反应制备5,7-二苄氧基-3-羟甲基-4H-香豆素-4-酮。反应溶剂为丙酮，碱为醋酸钠，优选室温反应，优选反应时间2-3小时，以薄层板监控反应终点。反应完成后，加入浓盐酸，继续室温隔夜搅拌。反应完全后，优选乙酸乙酯为萃取溶剂，多次萃取后蒸除溶剂，产物可以经色谱分离纯化。色谱分离优选条件是硅胶柱，石油醚:乙酸乙酯＝1:1-1:2梯度洗脱。第三步：将第二步得到的5,7-二苄氧基-3-羟甲基-4H-香豆素-4-酮(compound3)与三溴化磷反应制备5,7-二苄氧基-3-溴甲基-4H-香豆素-4-酮。可按照经典文献方法合成。优选反应溶剂为无水四氢呋喃。以无水吡啶做碱。反应优选先在低温下，三溴化磷、无水吡啶、无水四氢呋喃进行预混合搅拌，优选混合时间10-15分钟，优选温度-5-0℃。混合完成后，优选室温下滴加5,7-二苄氧基-3-羟甲基-4H-香豆素-4-酮的四氢呋喃溶液，继续搅拌反应20-24小时。完成后，反应混合物经硅藻土过滤，四氢呋喃洗涤后，浓缩残留物可以结晶，优选结晶溶剂为石油醚与二氯甲烷混合物，优选体积比例为石油醚:二氯甲烷＝1:5。第四步：Compound1或Compound2的制备。将第三步得到的5,7-二苄氧基-3-溴甲基-4H-香豆素-4-酮与5-(4-氨基苄基)噻唑-2,4-二酮反应，或者与5-(4-羟基苄基)噻唑-2,4-二酮反应。反应优选催化剂为简单铜盐，更优选催化剂为碘化亚铜；反应优选配体为二胺类配体，更优选配体为(1R，2R)-环己基-1,2-二胺。噻唑烷二酮与5,7-二苄氧基-3-溴甲基-4H-香豆素-4-酮优选反应摩尔比(物质量的比例)为1.4:1-1.0:1，更优选比例为1.2.:1。反应优选碱为磷酸钾，与噻唑烷二酮优选反应摩尔比(物质量的比例)为3:1-1:1本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种色原酮取代噻唑烷二酮类化合物，其特征在于，具有如下通式I的结构：其中，X选自氮氢(NH)或氧(O)；Bn为苄基；n＝0或1。

【技术特征摘要】
1.一种色原酮取代噻唑烷二酮类化合物，其特征在于，具有如下通式I的结构：
其中，X选自氮氢(NH)或氧(O)；Bn为苄基；n＝0或1。
2.权利要求1所述色原酮取代噻唑烷二酮类化合物，其特征在于，包括以下任一结构：
3.一类色原酮取代噻唑烷二酮类化合物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)制备5,7-二苄氧基-3-溴甲基-4H-香豆素-4-酮：...

【专利技术属性】
技术研发人员：王锐，林治华，舒茂，安春红，李傲，胡勇，舒杭，陈乐园，杨涛，张兴，
申请(专利权)人：重庆理工大学，
类型：发明
国别省市：重庆;50