异喹啉化合物，其制备方法及其在与β-半乳糖苷酶活性改变相关的病症中的治疗用途技术

本申请涉及式(I)和式(IA)的化合物，及其盐和溶剂化物，其中R

Isoquinoline compound, its preparation method and its therapeutic use in diseases related to the change of \u03b2 - galactosidase activity

The present application relates to compounds of formula (I) and formula (IA), their salts and solvates, wherein R

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异喹啉化合物，其制备方法及其在与β-半乳糖苷酶活性改变相关的病症中的治疗用途相关申请的交叉引用本申请要求于2016年12月28日提交的欧洲专利申请No.EP16382660.5的优先权，其全部内容通过引用结合于此。
本公开涉及异喹啉化合物，其制备的新方法，及其在治疗和/或预防与β-半乳糖苷酶、特别是半乳糖苷酶β-1或GLB1活性改变相关的病症中的用途，包括GM1神经节苷脂沉积症和莫尔基奥(Morquio)综合征B型。专利技术背景由β-半乳糖苷酶(GLB1)缺乏引起的GM1神经节苷脂沉积症和B型莫尔基奥综合征是非常罕见的溶酶体贮积病，全世界活产婴儿中的发生率为约1:100,000–1:200,000(CaciottiA.等人,BiochimBiophysActa1812(7):782-890(July2011))。已知与GLB1相关的所述病症是由于GLB1基因突变导致的酶β-半乳糖苷酶缺乏引起的。β-半乳糖苷酶切割来自不同底物的β-半乳糖，其活性缺陷导致所述底物(即神经节苷脂和携带末端β-连接半乳糖的寡糖，如神经节苷脂GM1和糖胺聚糖如硫酸角蛋白)在患有与GLB1活性相关的病症如GM1神经节苷脂沉积症和B型莫尔基奥综合征的患者中积聚。Suzuki等人(Cell.Mol.LifeSci.65:351-353(2008))报道了GLB1基因的突变导致具有正常或接近正常的生物活性的不稳定的突变β-半乳糖苷酶酶蛋白。突变酶蛋白在内质网(ER)/高尔基体中的中性pH下似乎不稳定，并且由于不适当的分子折叠而迅速降解，这是其活性受损的原因。作者还报道，使用与错误折叠的突变蛋白结合的竞争性抑制剂作为分子伴侣(即与错误折叠的蛋白质相互作用以实现其活性恢复的小分子)导致在中性pH值时形成稳定的分子复合物。蛋白质-侣伴蛋白复合物被安全地运输到溶酶体，其在酸性条件下解离。以这种方式，突变酶保持稳定，并且其催化功能得到增强。从那时起，一些专利和出版物已经探索了伴侣蛋白用于治疗与GLB1活性改变相关的病症的用途：WO2008/034575A、WO2006/100586A、WO2009/049421A、WO2010/046517、EP1433776A和OgawaS.等人,Bioorg.Med.Chem.10(6),1967-1972(2002)。因此，能够与突变的β-半乳糖苷酶进行变构或竞争结合从而稳定酶以防止降解(分子伴侣)的小分子构成了与β半乳糖苷酶(特别是半乳糖苷酶β-1或GLB1)活性改变相关的病症中的重要治疗靶标。令人惊奇地发现，通式(I)的化合物能够结合β半乳糖苷酶，从而稳定酶以防止变性。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供了由式(I)和(IA)表示的化合物及其盐和溶剂化物，在本文中统称为“本专利技术化合物”(下文中各自单独称为“本专利技术的化合物”)。在一个方面，本专利技术提供了式(I)的化合物，及其盐和溶剂化物(例如其药学上可接受的盐和溶剂化物)，其中R1、R2、R3、R4、R5、A1、A2、A3和n定义如下:·A1各自独立地选自氮和CH；且·A2和A3各自独立地选自氮、CH和C(R6)；其中οA1各自是CH，且A2和A3各自独立地选自CH和C(R6)，条件是A2和A3中只有一个是C(R6)；或οA2和A3中仅一个是C(R6)，且A1、A2和A3中不少于一个且不多于两个是氮；·R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢；·R6是-B-NH-R7；·B是-CO-或-SO2-；·R4各自独立地选自卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-CN和羟基；·n的值选自0、1或2；·R5是氢或-C1-4烷基；·R7选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地稠合于另一个(第二个)环，且·Rb各自独立地是氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述烷基、环烷基或杂环基任选地被1、2或3个氟原子取代。在另一个方面，本专利技术提供了式(IA)的化合物及其溶剂化物和盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、n和Y如下所定义。在另一个方面，本专利技术提供了药物组合物，其包含如本文所定义的式(I)和(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在另一个方面，本专利技术提供了如本文所定义的式(I)和(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其用于预防或治疗与GLB1活性改变相关的病症。在另一个方面，本专利技术提供了如本文所定义的式(I)和(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗与GLB1活性改变相关的病症。在另一个方面，本专利技术提供了预防或治疗与GLB1活性改变相关的病症的方法，所述方法包括向需要这种预防或治疗的患者施用治疗有效量的至少一种如本文所定义的式(I)和(IA)中任一个的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个方面，本专利技术提供了在患者中治疗或预防与GLB1活性改变相关的病症的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个方面，本专利技术提供了在患者中治疗GM1神经节苷脂沉积症或B型莫尔基奥综合征的方法，所述方法包括向有此需要的患者施用有效量的本专利技术的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在另一个方面，在患者中治疗GM1神经节苷脂沉积症或B型莫尔基奥综合征的本专利技术方法还包括向患者施用有效量的用于酶替代疗法的酶。在一个实施方案中，所述酶是β-半乳糖苷酶或其类似物。在另一个方面，所述方法还包括向患者施用小分子侣伴蛋白。在一个实施方案中，所述小分子侣伴蛋白与酶竞争性结合。在另一个实施方案中，所述小分子侣伴蛋白选自亚氨基糖醇(iminoalditols)、亚氨基糖、氨基糖、硫代苯基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物或其盐或溶剂化物:/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20161228 EP 16382660.51.式(I)的化合物或其盐或溶剂化物:



其中:
A1各自独立地选自氮和CH；且
A2和A3各自独立地选自氮、CH和C(R6)；其中
A1各自是CH，且A2和A3各自独立地选自CH和C(R6)，条件是A2和A3中只有一个是C(R6)；或
A2和A3中仅一个是C(R6)，且A1、A2和A3中不少于一个且不多于两个是氮；
R1、R2和R3各自独立地选自氢、卤素、-CN、-ORb和-C1-4烷基，其中所述-C1-4烷基任选地被1、2或3个独立选择的卤素原子取代，条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢；
R6是-B-NH-R7；
B是-CO-或-SO2-；
R4各自独立地选自卤素、-C1-4烷基、-C1-4烷氧基、-CN和羟基；
n的值选自0、1或2；
R5是氢或-C1-4烷基；
R7选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基，其任选地被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地稠合于另一个(第二个)环，且
Rb各自独立地是氢、-C1-4烷基或-C3-10环烷基、(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述烷基、环烷基或杂环基任选地被1、2或3个氟原子取代。


2.权利要求1的化合物或其盐或溶剂化物，所述化合物具有式(IA):



其中:
R1、R2、R3、R4和R5如权利要求1中所定义，条件是R1、R2和R3中至少一个不是氢；
n是0或1，且
Y选自




其中R6如权利要求1中所定义。


3.权利要求1或2的化合物，其中R3选自卤素、-CN和-ORb。


4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R3选自-Cl、-CN和-OCH3。


5.权利要求2-4中任一项的化合物，其中Y选自Y1和Y2。


6.权利要求2-4中任一项的化合物，其中Y选自Y3、Y4、Y5、Y6、Y7和Y8。


7.权利要求2-4中任一项的化合物，其中Y选自Y9、Y10、Y11、Y12、Y13、Y14、Y15、Y16、Y17、Y18、Y19、Y20、Y21和Y22。


8.权利要求2-4和6中任一项的化合物，其中Y选自Y3和Y8。


9.权利要求2-4和6中任一项的化合物，其中Y选自Y4和Y6。


10.权利要求1-9中任一项的化合物，其中B是-CO-。


11.权利要求1-9中任一项的化合物，其中B是-SO2-。


12.权利要求1-11中任一项的化合物，其中R7选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基，
其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基被1、2或3个独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基稠合于另一个(第二个)环。


13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R7是-C1-4烷基，
其中所述烷基被1、2或3个各自独立地选自以下的基团取代：卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选地被取代的-C6-10芳基、任选地被取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C1-9杂环基；所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地稠合于另一个(第二个)环。


14.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R7选自-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基，其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基稠合于另一个(第二个)环。


15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R7选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C1-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂环基。


16.权利要求1的化合物或其盐或溶剂化物，所述化合物选自:
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1-甲基-1H-苯并[d][1,2,3]三唑-5-基)苯甲酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-吗啉代-2-(吡啶-2-基)乙基)苯甲酰胺；
3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯甲酰胺；
N-苄基-3-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)苯甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)苯甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)吡啶甲酰胺；
N-苄基-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(4-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3-甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(3,4-二甲氧基苄基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(1,2,3,4-四氢萘-2-基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]二氧杂卓-7-基)甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲基)吡啶甲酰胺；
N-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)乙基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(苯并二氢吡喃-6-基甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((1,2,3,4-四氢萘-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-2-基)甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-3-基甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-氯异喹啉-1-基)氨基)-N-(吡啶-4-基甲基)吡啶甲酰胺；
4-((7-甲氧基异喹啉-1-基)氨基)-N-(2-(吡啶-3-基)-2-(吡咯烷-1-基)乙基)吡啶甲酰胺；
N-((2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己-6-基)甲基)-4-((7-甲氧基异喹...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·M·加西亚科拉佐，M·马蒂内尔皮德蒙特，E·库柏罗乔尔达，X·巴里尔阿罗索，L·P·罗德里格兹帕斯考，
申请(专利权)人：米尼奥尔克斯治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES