作为免疫调节剂的取代的异喹啉衍生物制造技术

本公开一般涉及可用作免疫调节剂的化合物。本文提供化合物、包含这样的化合物的组合物及其使用方法。本公开还涉及包含至少一种根据本公开的化合物的药物组合物，其可用于治疗各种疾病，包括癌症和传染性疾病。

Substituted isoquinoline derivatives as immunomodulators

The present disclosure generally relates to compounds that can be used as immunomodulators. A compound, a composition including such a compound and a method for using the same are provided herein. The present disclosure also relates to a pharmaceutical composition comprising at least one compound according to the present disclosure, which can be used for the treatment of various diseases, including cancer and infectious diseases.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为免疫调节剂的取代的异喹啉衍生物相关申请的交叉引用本申请要求2017年3月27日提交的临时专利申请USSN62/477,139的优先权，该临时专利申请通过引用整体并入本文。本专利技术一般地涉及用作PD-1/PD-L1蛋白/蛋白和CD80/PD-L1蛋白/蛋白的相互作用的抑制剂的化合物。本专利技术提供了化合物、包含此类化合物的组合物及其使用方法。本专利技术进一步涉及包含至少一种根据本专利技术化合物的药物组合物，其可用于治疗各种疾病，包括癌症和感染性疾病。程序性死亡-1(CD279)是T细胞上的一种受体，其已被证明在与其任一配体(程序性死亡-配体1(PD-L1、CD274、B7-H1)或PD-L2(CD273、B7-DC))结合时抑制T细胞受体的活化信号(Sharpe等人,Nat.Imm.2007)。当表达PD-1的T细胞接触表达其配体的细胞时，响应抗原刺激的功能活性被降低，所述功能活性包括增殖、细胞因子分泌和细胞溶解活性。在感染或肿瘤消退期间或在自身耐受性发展期间PD-1/PD-配体的相互作用下调免疫应答(KeirMe,ButteMJ,FreemanGJ等人,PD-1anditsligandsintoleranceandimmunity.Annu.Rev.Immunol.2008；26：Epub)。慢性抗原刺激，诸如在肿瘤疾病或慢性感染期间出现的慢性抗原刺激，致使T细胞表达升高含量的PD-1且在针对慢性抗原的活性方面功能异常(评述于Kim和Ahmed,CurrOpinImm,2010中)，被称为"T细胞枯竭"的过程。B细胞也呈现PD-1/PD-配体抑制和"枯竭"。PD-L1也被证明与CD80相互作用(ButteMJ等人,Immunity；27:111-122(2007))。已经证明PD-L1/CD80对表达免疫细胞的相互作用为抑制性相互作用。已经证明阻断该相互作用可以消除这种抑制性相互作用(PatersonAM等人,JImmunol.,187:1097-1105(2011)；YangJ等人,JImmunol.Aug1；187(3):1113-9(2011))。已经证明使用PD-L1的抗体阻断PD-1/PD-L1相互作用在许多系统中恢复和增强T细胞活化。患有晚期癌症的患者受益于使用针对PD-L1的单克隆抗体的疗法(Brahmer等人,NewEnglJMed2012)。肿瘤的临床前动物模型已经证明通过单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1路径可以增强免疫应答且实现对多种组织学上不同的肿瘤的免疫应答(DongH,ChenL.B7-H1pathwayanditsroleintheEvasionoftumorimmunity.JMolMed.2003；81(5):281-287；DongH,StromeSE,SalamoaDR等人,Tumor-associatedB7-H1promotesT-cellapoptosis：apotentialmechanismofimmuneevasion.NatMed.2002；8(8):793-800)。干扰PD-1/PD-L1相互作用也已经证明在慢性感染系统中增强的T细胞活性。小鼠的慢性淋巴细胞性脉络丛脑膜炎(Chroniclymphocyticchoriomeningitis)病毒感染也表现出随着阻断PD-L1而改善的病毒清除率和恢复的免疫力(BarberDL,WherryEJ,MasopustD等人,RestoringfunctioninexhaustedCD8Tcellsduringchronicviralinfection.Nature.2006；439(7077):682-687)。感染HIV-1的人源化小鼠表现出对病毒血症增强的防护和减少的CD4+T细胞的病毒消耗(Palmer等人,J.Immunol2013)。经由对PD-L1的单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1可以恢复HIV患者(Day,Nature2006；Petrovas,J.Exp.Med.2006；Trautman,NatureMed.2006；D'Souza,J.Immunol.2007；Zhang,Blood2007；Kaufmann,NatureImm.2007；Kasu,J.Immunol.2010；Porichis,Blood2011)、HCV患者[Golden-Mason,J.Virol.2007；Jeung,J.Leuk.Biol.2007；Urbani,J.Hepatol.2008；Nakamoto,PLoSPath.2009；Nakamoto,Gastroenterology2008]或HBV患者(Boni,J.Virol.2007；Fisicaro,Gastro.2010；Fisicaro等人,Gastroenterology,2012；Boni等人,Gastro.,2012；Penna等人,JHep,2012；Raziorrough,Hepatology2009；Liang,WorldJGastro.2010；Zhang,Gastro.2008)的T细胞的体外抗原特异性功能。也已经证明阻断PD-L1/CD80相互作用可以刺激免疫力(YangJ.等人,JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。已经证明由阻断PD-L1/CD80相互作用引起的免疫刺激通过与阻断另外的PD-1/PD-L1或PD-1/PD-L2相互作用相结合而得到增强。免疫细胞表型的改变被假设为是感染性休克的重要因素(Hotchkiss等人,NatRevImmunol(2013))。这些包括PD-1和PD-L1水平和T细胞凋亡的增加(Guignant等人,Crit.Care(2011))。针对PD-L1的抗体可以降低免疫细胞凋亡的水平(Zhang等人,Crit.Care(2011))。此外，缺乏PD-1表达的小鼠与野生型小鼠相比对感染性休克症状更具抗性(YangJ.等人,JImmunol.8月1日；187(3):1113-9(2011))。研究表明，使用抗体阻断PD-L1相互作用可以抑制不当免疫应答和改善疾病症状。除了增强对慢性抗原的免疫应答之外，也已经证明阻断PD-1/PD-L1路径可以增强对疫苗接种(包括在慢性感染的情形下的治疗性疫苗接种)的应答(S.J.Ha,S.N.Mueller,E.J.Wherry等人,"EnhancingtherapeuticvaccinationbyblockingPD-1-mediatedinhibitorysignalsduringchronicinfection",TheJournalofExperimentalMedicine,第205卷,第3期,第543-555页,2008.；A.C.Finnefrock,A.Tang,F.Li等人,"PD-1blockadeinrhesusmacaques：impactonchronicinfectionandprophylacticvaccination",TheJournalofImmunology,第182卷,第2期,第980-987页本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170327 US 62/4771391.式(I)的化合物



或其药学上可接受的盐，其中
n是1或2；
n'是1或2；条件是n和n'中的至少一个不是2；
X和X'中的一个选自NH和NRx，另一个选自CH2和CHRy；
Rx选自-CH2CO2H、-CH2CO2C1-C3烷基和-CO2C1-C3烷基；
Ry选自-CH2CO2H、-CH2CO2C1-C3烷基、-CO2H和-CO2C1-C3烷基；
R2选自氢、-OH、和，其中R4选自-CN、-CO2H和-CO2C1-C3烷基；
R3选自氢和卤素；和
Ar选自和。


2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中n和n'各自是1。


3.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是NRx且X'是CH2。


4.权利要求2的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是CHRy且X'是NH。


5.选自以下的化合物：
2-(8-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-6-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸；
2-(6-((5-氰基吡啶-3-基)甲氧基)-8-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]-二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸；
2-(6-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-8-羟基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙酸；
(R)-7-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3-甲酸；
(S)-7-((3-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二氧杂环己烯-6-基)-2-甲基苄基)氧基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-3...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨革新，DR圣劳伦特，JL罗迈尼，PM斯科拉，
申请(专利权)人：百时美施贵宝公司，
类型：发明
国别省市：美国;US