一种吡唑联吡啶酮类化合物、中间体及其制备方法及应用技术

本发明专利技术公开了一种吡唑联吡啶酮类化合物，为如下通式(1)和通式(2)所示结构或者其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明专利技术同时公开了一种制备上述吡唑联吡啶酮类化合物的中间体。本发明专利技术还公开了一种制备上述吡唑联吡啶酮类化合物的方法，以及上述吡唑联吡啶酮类化合物的应用。本发明专利技术化合物经药理活性筛选试验证明这类结构全新的化合物对肿瘤生长显示了较强的抑制活性，部分化合物IC

A pyrazobipyridone compound, intermediate and its preparation and Application

The invention discloses a pyrazolyl bipyridone compound, which is a salt or solvent complex with the structure shown in the following general formula (1) and general formula (2) or pharmaceutically acceptable. The invention also discloses an intermediate for preparing the pyrazolyl bipyridone compounds. The invention also discloses a method for preparing the pyrazobipyridone compounds and an application of the pyrazobipyridone compounds. The compounds of the invention are proved to have strong inhibitory activity on tumor growth by pharmacological activity screening test, and some compounds IC

【技术实现步骤摘要】
一种吡唑联吡啶酮类化合物、中间体及其制备方法及应用
本专利技术涉及药物领域，具体地，本专利技术涉及一种吡唑联吡啶酮类化合物、中间体及其制备方法和应用，以及所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
大麻素受体(CannabinoidsReceptors)信号通路作为细胞内重要的信号传导途径，在细胞的生长、存活、增殖、凋亡等过程中发挥着重要的生物学功能，然而该通路的紊乱会引起一系列的疾病，包括肿瘤、神经系统、代谢、免疫系统、心血管系统、消化系统等疾病。相关研究表明该通路上的关键调控位点CB1与肿瘤的发生、发展密切相关，因此抑制CB1的活性已成为当前抗肿瘤药物开发的重要策略之一(TuoW,Leleu-ChavainN,SpencerJ,J.Med.Chem.,2017,60(1):44-46)。大麻素受体1(CannabinoidsReceptors1,CB1)是G蛋白偶联受体，属于视紫红质样家族，其配体结合部位是7个跨膜螺旋相互作用形成的中央核心。CB1受体由473个氨基酸构成，相对分子质量大约为52800左右(DiMarzoV，BifulcoM，DePetrocelisL,Nat.Rev.,2014,56:284-292)。CB1受体与配体结合被激活后，会调控cAMP-PKA信号传导通路，抑制腺苷酸环化酶(AC)，减少环腺苷酸(cAMP)的数量，导致依赖环腺苷酸(cAMP)的蛋白激酶A(PKA)受到抑制，下调抗凋亡因子的存活率，则诱导肿瘤凋亡；同时也可调控PI3K-AKT/PKB通路，并对某些激酶如丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)等也可进行调控。大量研究结果表明，人体内肿瘤的发生发展和大麻素受体信号通路的异常活化密切相关。正因为CB1在肿瘤的发生发展过程中起着关键性的作用，因此研发CB1抑制剂是非常具有前景的。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种吡唑联吡啶酮类化合物。本专利技术同时还提供了上述吡唑联吡啶酮类化合物的制备方法和应用。本专利技术同时提供了一种制备上述吡唑联吡啶酮类化合物的中间体。一种吡唑联吡啶酮类化合物，为通式(1)和通式(2)所示的结构及其药学上可接受的盐或溶剂合物：其中：R1选自H、D、卤素、羟基、烷氧基、胺基、C1-10烷胺基芳基、C5-6芳胺基、C5-6杂芳胺基，或者所述各烷氧基、胺基、C1-10烷胺基芳基、C5-6芳胺基、C5-6杂芳胺基，任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、ORa、SRa和NRaRb的取代基所取代；R2选自胺基、C1-15烷胺基、C5-6芳胺基、C5-6杂芳胺基；或者所述胺基、C1-15烷胺基、C5-6芳胺基、C5-6杂芳胺基任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、CN、OH、CF3、C1-6烷基、CRaRb、ORa、SRa和NRaRb的取代基所取代；R3选自胺基、C1-15烷胺基、C5-6芳胺基、C5-6杂芳胺基；或者所述胺基、C1-15胺烷基、C5-6芳胺基、C5-6杂芳胺基任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CRaRb、ORa、SRa和NRaRb的取代基所取代；L1、L2各自独立的选自或者缺失，其中a为0-10，b为0-10；Ra和Rb独立选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C5-6芳基和C5-6杂芳基，或者所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C5-6芳基和C5-6杂芳基任选地被羟基、烷基、烷氧基、胺基、胺烷基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、F、Cl、Br、CN、CF3、CF3O取代；当Ra和Rb与同一个氮原子、氧原子连接时，Ra和Rb和与它们连接的氮原子、氧原子一起任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基。作为优选，R1为H；L1、L2为其中羰基碳与R2或R3相连；R2为-NHR4，-NH-(CH2)n-R4，n为1～3(优选为1，2，3)；R3为-NHR5；R4，R5分别独立的选自氮原子或/和氧原子杂合的3-7元杂烷基、氮原子或/和氧原子杂合的3-7元杂芳基、苯基、取代苯基、金刚烷基、取代的金刚烷基、C1-3烷基取代的胺基。作为进一步优选，R4，R5分别独立的选自如下基团：氮杂环戊基、氟取代苯基、甲氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、二甲氨基、吡啶基、哌啶基、N-甲基取代哌啶基、金刚烷基、羟基金刚烷基、N,N-二甲基氨基。本专利技术提供了下述优选化合物：化合物13-1a:N-(4-氟苯基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-2-(吡咯-3-氨基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-1b:N-(4-甲氧基苯基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-2-(吡咯-3-氨基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-1c:N-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-2-(吡咯-3-氨基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-1d:N-(1-甲基哌啶-4-基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-((2-吗啉-1-基)乙基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-1e:N-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-2-(4-氟苯-1-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-1f:N-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-2-(吡啶-3-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-1g:N-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-((2-吗啉-1-基)乙基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-1h:N-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-((4-甲基哌嗪-1-基)乙基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-1i:N-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-(N,N-二甲基乙胺-1-基)乙基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-1j:N-(3-三氟甲基苯基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-(金刚烷-3-羟基)丁基)-5-苯基-1H-吡唑-3-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-2a:N-(4-氟苯基)-2-(2-羰基-6-(1-(2-羰基-2-(吡咯-3-氨基)乙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-基)吡啶-1(2H)-基)乙酰胺盐酸盐化合物13-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种吡唑联吡啶酮类化合物，其特征在于，为如下通式(1)和通式(2)所示结构或者其药学上可接受的盐或溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
1.一种吡唑联吡啶酮类化合物，其特征在于，为如下通式(1)和通式(2)所示结构或者其药学上可接受的盐或溶剂合物：



其中：
R1选自H、D、卤素、羟基、烷氧基、胺基、C1-10烷胺基芳基、C5-6芳胺基、C5-6芳杂胺基，或者所述各烷氧基、胺基、C1-10烷胺基芳基、C5-6芳胺基、C5-6芳杂胺基，任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、CN、C1-6烷基、ORa、SRa和NRaRb的取代基所取代；
R2选自胺基、C1-15烷胺基、C5-6芳胺基、C5-6芳杂胺基；或者所述胺基、C1-15烷胺基、C5-6芳胺基、C5-6芳杂胺基任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、CN、OH、CF3、C1-6烷基、CRaRb、ORa、SRa和NRaRb的取代基所取代；
R3选自胺基、C1-15烷胺基、C5-6芳胺基、C5-6芳杂胺基；或者所述胺基、C1-15胺烷基、C5-6芳胺基、C5-6芳杂胺基任选地被1、2、3或4个独立选自D、F、Cl、Br、CN、CF3、C1-6烷基、C1-6烷氧基、CRaRb、ORa、SRa和NRaRb的取代基所取代；L1、L2各自独立的选自或者缺失，其中a为0-10，b为0-10；
Ra和Rb独立选自H、D、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C5-6芳基和C5-6芳杂基，或者所述C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C3-6环烷基、C3-6杂环烷基、C5-6芳基和C5-6芳杂基任选地被羟基、烷基、烷氧基、胺基、胺烷基、酰胺基、磺酰胺基、酯基、F、Cl、Br、CN、CF3、CF3O取代；当Ra和Rb与同一个氮原子、氧原子连接时，Ra和Rb和与它们连接的氮原子、氧原子一起任选地形成取代或非取代的3-7个原子组成的杂环基。


2.根据权利要求1所述吡唑联吡啶酮类化合物，其特征在于：
R1为H；
L1、L2为其中羰基碳与R2或R3相连；
R2为-NHR4，-NH-(CH2)n-R4，n为1-3；
R3为-NHR5；
R4，R5分别独立的选自氮原子或/和氧原子杂合的3-7元杂烷基、氮原子或/和氧原子杂合的3-7元杂芳基、苯基、取代苯基、金刚烷基、取代的金刚烷基、C1-3烷基取代的胺基。


3.根据权利要求2所述吡唑联吡啶酮类化合物，其特征在于：R4，R5分别独立的选自如下基团：
氮杂环戊基、氟取代苯基、甲氧基取代苯基、三氟甲基取代苯基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、二甲氨基、吡啶基、哌啶基、N-甲基取代哌啶基、金刚烷基、羟基金刚烷基、N,N-二甲基氨基。


4.根据权利要求1所述吡唑联吡啶酮类化合物，其特征在于：所述吡唑联吡啶酮类化合物为如下化合物的一种或多种或其药学上可接受的盐或溶剂合物：





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【专利技术属性】
技术研发人员：庄让笑，蔡兆斌，刘寿荣，何若愚，席建军，赵艳梅，潘旭旺，邵益丹，周红萍，
申请(专利权)人：杭州市西溪医院，
类型：发明
国别省市：浙江;33