一种德拉沙星葡甲胺盐晶型L及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种德拉沙星葡甲胺盐新晶型L，其X‑射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.9、6.3、7.9、11.8、12.6、14.6、17.3、17.6、19.0、20.4、22.0、23.1、23.7、24.1、25.0、25.5、28.0、29.8的位置对应有特征衍射峰。本发明专利技术提供的德拉沙星葡甲胺盐晶型L具有99.5％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求。对比稳定性试验中，与现有的晶型相比，本发明专利技术提供的晶型L具有更好的热稳定性。

A crystal form L of delafloxacin and its preparation method

The invention provides a new crystal form L of delafloxacin glucomethylamine salt. Its X \u2011 ray powder diffraction pattern corresponds to a characteristic diffraction peak at the position of 2 \u03b8 value of about 5.9, 6.3, 7.9, 11.8, 12.6, 14.6, 17.3, 17.6, 19.0, 20.4, 22.0, 23.1, 23.7, 24.1, 25.0, 25.5, 28.0, 29.8. The crystal form L of the delafloxacin glucomethylamine salt provided by the invention has a chromatographic purity of more than 99.5%, and a single impurity of less than 0.1%, which meets the pharmaceutical requirements. In the comparative stability test, compared with the existing crystal form, the crystal form L provided by the invention has better thermal stability.

【技术实现步骤摘要】
一种德拉沙星葡甲胺盐晶型L及其制备方法
本专利技术涉及德拉沙星葡甲胺盐晶型和制备方法

技术介绍
德拉沙星是氟喹诺酮类抗生素，具有如下的化学结构：德拉沙星对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌都显示出高效，具有拓扑异构酶和促旋酶靶向的平衡抑制。目前获美国FDA正式批准上市，商品名为Baxdela，用于治疗细菌性皮肤和皮肤结构感染。专利国际申请W02006/042034A2公开了德拉沙星葡甲胺无水和三水合2种晶型，专利CN201510398460.9公开了其中无水德拉沙星葡甲胺盐晶型I的一种制备方法。现有公开的两种晶型都存在着稳定性的问题，不适合工业化规模生产。因此，对于开发一种稳定、操作简便、收率纯度高，适合工业化生产的新晶型意义重大。
技术实现思路
本专利技术的目的就在于提供一种德拉沙星葡甲胺盐的新晶型及其制备方法，该晶型制备工艺简单、稳定性好，便于工业化生产。本专利中，将本专利技术提供的德拉沙星葡甲胺盐的新晶型定义为晶型L。本专利技术提供的技术方案如下：一种德拉沙星葡甲胺盐晶型L，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.9、6.3、7.9、11.8、12.6、14.6、17.3、17.6、19.0、20.4、22.0、23.1、23.7、24.1、25.0、25.5、28.0、29.8的位置对应有特征衍射峰。上述的德拉沙星葡甲胺盐晶型L，其X-射线粉末衍射图谱还进一步包括在2θ值约为9.4、11.8、15.2、21.0、22.4、26.0、26.9、30.7、31.2、32.6、34.1、34.9、38.4、40.8的位置对应有特征衍射峰。本专利技术提供的德拉沙星葡甲胺盐晶型L，其X-射线衍射数据为：2-Thetad(A)HeightI％15.87915.02022825100.026.29514.0280213675.637.89111.191477727.549.3769.424366023.4511.7817.5054101235.8612.6127.0130128045.3714.5656.0766102336.2815.1565.840974726.4917.3275.113777227.31017.6415.023494633.51119.0434.6566147152.11220.4444.3405152053.81321.2374.180269924.71422.0044.0361151653.71522.3963.966485730.31623.0893.8488181264.11723.7033.750697534.51824.0763.6933125744.51925.0033.5584129845.92025.5153.4882208973.92126.0463.418279728.22226.8593.316686830.72328.0013.183965723.32429.7972.996066723.6本专利技术提供的德拉沙星葡甲胺晶型L，具有与说明书附图1本质相同的粉末X-射线衍射图。本专利技术提供的德拉沙星葡甲胺盐新晶型L可用于治疗、预防细菌感染药物的制备。因此，本专利技术同时还提供了一种药物组合物，其包含药学上有效量的德拉沙星葡甲胺盐新晶型L。一种德拉沙星葡甲胺盐晶型L的制备方法，该方法包括如下步骤：1)将德拉沙星和葡甲胺悬浮于水中，升温至50-80℃，搅拌1-3h；2)过滤，滤液冷却至10-30℃搅拌析晶；3)过滤，滤饼用有机溶剂淋洗，30-70℃真空干燥，得到德拉沙星葡甲胺盐粗品；4)将德拉沙星葡甲胺盐粗品悬浮于有机溶剂中，搅拌、升温，加水至溶清，过滤，滤液保温搅拌；5)降温至10-30℃析晶；6)过滤，滤饼用有机溶剂淋洗，30-70℃真空干燥，得产品。所述的步骤1)中，德拉沙星与葡甲胺的摩尔比优选范围为1:1.0-1:1.5，进一步优选的摩尔比为1:1.1-1:1.4。所述的步骤3)和4)中有机溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、四氢呋喃、丙酮、乙腈等或它们的任意混合物，优选为甲醇、乙醇、异丙醇或它们的任意混合物。所述的步骤5)，降温速度宜缓慢进行。本专利技术的有益效果：本专利技术提供的德拉沙星葡甲胺盐新晶型L具有99.5％以上的色谱纯度，单杂小于0.1％，符合药用要求。对比稳定性试验中，专利W02006/042034A2、CN201510398460.9公布的晶型随着时间延长杂质增长明显高于本专利技术晶型L。因此，与专利W02006/042034A2、CN201510398460.9公布的德拉沙星葡甲胺盐晶型相比，本专利技术提供的晶型L具有更好的热稳定性。附图说明图1为显示晶型L的X-射线粉末衍射(XRPD)图。具体实施方式下面以具体实施例来进一步说明本专利技术的技术方案，但本专利技术的保护范围不限于此。实施例1德拉沙星葡甲胺盐晶型L的制备称取德拉沙星(23.2g,1.0eq)和葡甲胺(14.39g，1.4eq)悬浮于水中，升温至50℃，溶清，搅拌1小时，过滤，滤液冷却至20℃，搅拌析晶。过滤，滤饼用乙醇淋洗，30℃真空干燥，得到德拉沙星葡甲胺盐粗品。将所得粗品悬浮于异丙醇中，搅拌，升温至80℃，滴加水至溶清，过滤，滤液保温搅拌1小时，缓慢降温至30℃析晶；过滤，滤饼用乙醇淋洗，40℃真空干燥，得淡黄色固体29g，收率87.8％，水分1.本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种德拉沙星葡甲胺盐晶型L，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.9、6.3、7.9、11.8、12.6、14.6、17.3、17.6、19.0、20.4、22.0、23.1、23.7、24.1、25.0、25.5、28.0、29.8的位置对应有特征衍射峰。/n

【技术特征摘要】
1.一种德拉沙星葡甲胺盐晶型L，其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为5.9、6.3、7.9、11.8、12.6、14.6、17.3、17.6、19.0、20.4、22.0、23.1、23.7、24.1、25.0、25.5、28.0、29.8的位置对应有特征衍射峰。


2.如权利要求1所述的德拉沙星葡甲胺盐晶型L，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2θ值约为9.4、11.8、15.2、21.0、22.4、26.0、26.9、30.7、31.2、32.6、34.1、34.9、38.4、40.8的位置对应有特征衍射峰。


3.如权利要求1所述的德拉沙星葡甲胺盐晶型L，其特征在于：其X-射线衍射数据为：












2-Theta
d(A)
Height
I％


1
5.879
15.0202
2825
100.0


2
6.295
14.0280
2136
75.6


3
7.891
11.1914
777
27.5


4
9.376
9.4243
660
23.4


5
11.781
7.5054
1012
35.8


6
12.612
7.0130
1280
45.3


7
14.565
6.0766
1023
36.2


8
15.156
5.8409
747
26.4


9
17.327
5.1137
772
27.3


10
17.641
5.0234
946
33.5


11
19.043
4.6566
1471
52.1


12
20.444
4.3405
1520
53.8


13
21.237
4.1802
699
24.7


14
22.004
4.0361
1516
53.7


15
22.396
3.9664
857
30.3


16

【专利技术属性】
技术研发人员：孔锐，刘新，马佳威，李雅超，魏艳，高坤，袁哲东，
申请(专利权)人：上海度德医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31