作为索非布韦中间体的2‑氟‑2‑甲基脱氧核苷的制备方法技术

本申请属于药物合成领域，涉及作为索非布韦中间体的2‑氟‑2‑甲基脱氧核糖的制备方法。具体而言，本申请提供一种的由式Ⅱ化合物制备式V化合物的方法，以及所用中间体。本申请的制备方法在缩合反应中立体选择性地得到作为β异构体的式V化合物，可用于索非布韦中间体式1化合物合成路线的收率，低工艺路线成本，更适合于工业化放大。

As the 2 fluorine Sophie Bouvet intermediates 2 methyl deoxyriboside preparation method

This application belongs to the field of drug synthesis, involving 2 as fluoride Sophie Bouvet intermediate 2 methyl DNA preparation method. In particular, the present application provides a method for the preparation of a V compound by a type II compound, as well as an intermediate used for it. The preparation method of the application in the condensation reaction stereoselectivity obtained as a compound of formula V beta isomer, can be used for Sophie Bouvet intermediate type 1 compound synthesis yield, low process cost, more suitable for industrialization.

【技术实现步骤摘要】
作为索非布韦中间体的2-氟-2-甲基脱氧核苷的制备方法
本申请属于药物合成领域，具体而言，涉及作为索非布韦中间体的2-氟-2-甲基脱氧核苷的制备方法。
技术介绍
索非布韦(Sofosbuvir)，化学名为(S)-2-{(S)-{{(2R,3R,4R,5R)-5-[2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基]-4-氟-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基}甲氧基}(苯氧基)磷酰基氨基}丙酸异丙酯，CAS登记号：1190307-88-0，商品名为Sovaldi，是由吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药，于2013年12月6日经美国食品药品监督管理局(FDA)批准在美国上市。2014年1月16日经欧洲药品管理局(EMEA)批准在欧盟各国上市。临床试验证明，索非布韦针对1～4型丙肝，该药联合聚乙二醇干扰素或利巴韦林的总体持续病毒学应答率分别高达90％、89-95％、61-63％和90％。另外对一些丙肝并肝硬化的患者，疗效也非常显著。WO2012012465、US20140219958、J.Org.Chem,2011,76(20):8311-8319等文献报道索非布韦的合成一般是将(2'R本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种由式Ⅱ化合物制备式V化合物的方法，包括如下步骤：a)将式Ⅱ化合物在还原剂的作用下转变为式Ⅲ化合物，

【技术特征摘要】
1.一种由式Ⅱ化合物制备式V化合物的方法，包括如下步骤：a)将式Ⅱ化合物在还原剂的作用下转变为式Ⅲ化合物，b)式Ⅲ化合物在乙酰化试剂和碱的作用下转变为式Ⅳ化合物，c)式Ⅳ化合物在路易斯酸作用下与式Ⅶ化合物偶联转变为式Ⅴ所示化合物，其中，所述R1或R2各自独立地选自H、C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基，所述C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基任选地被1个、2个或3个选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6酰氨基的取代基取代。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、4-羟基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲基氨基苯基、4-乙基氨基苯基、4-甲酰基苯基、4-乙酰基苯基、4-甲酰氧基苯基、4-乙酰氧基苯基、4-甲酰氨基苯基、4-乙酰氨基苯基、2-羟基苯基、2-氨基苯基、2-二甲基氨基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基、2-乙基苯基、2-甲氧基苯基、2-乙氧基苯基、2-甲基氨基苯基、2-乙基氨基苯基、2-甲酰基苯基、2-乙酰基苯基、2-甲酰氧基苯基、2-乙酰氧基苯基、2-甲酰氨基苯基、2-乙酰氨基苯基、2,4-二甲基苯基、2,4-二氟苯基、2,4-二氯苯基、2,4-二溴苯基、吡咯-2-基、吡咯-3-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基，优选的，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基或苯基。3.一种式1所示化合物的制备方法，包括权利要求1所述的由式Ⅱ化合物制备式V化合物的方法，4.根据权利要求3所述的式1所示化合物的制备方法，其特征在于，还包括如下步骤：d)式Ⅴ化合物通过酸的作用转变为式Ⅵ化合物，e)式Ⅵ化合物在氨的作用下转变为式1化合物，其中，所述R1或R2各自独立地选自H、C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基，所述C1-6烷基、五～六元芳基或五～六元杂芳基任选地被1个、2个或3个选自羟基、氨基、硝基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6酰基、C1-6酰氧基或C1-6酰氨基的取代基取代。5.根据权利要求3或4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述R1或R2各自独立地选自H、甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、苯基、4-羟基苯基、4-氨基苯基、4-二甲基氨基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙氧基苯基、4-甲基氨基苯基、4-乙基氨基苯基...

【专利技术属性】
技术研发人员：孔锐，袁哲东，郭猛，胡明通，王笃政，强斌，
申请(专利权)人：上海度德医药科技有限公司，正大天晴药业集团股份有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31