作为Ⅲ型受体酪氨酸激酶抑制剂的喹喔啉化合物制造技术

一种能够抑制激酶、用于治疗由这些激酶介导的疾病或紊乱的化合物或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，所述化合物的结构如式(Ⅰ)所示：

Quinoxaline Compounds as Tyrosine Kinase Inhibitors of Type III Receptor

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为Ⅲ型受体酪氨酸激酶抑制剂的喹喔啉化合物专利技术背景
本专利技术涉及新化合物及在治疗中使用的方法，尤其涉及某些经取代的喹喔啉化合物和其在抑制、调节和/或调控Ⅲ型受体酪氨酸激酶中的用途。
技术介绍
受体酪氨酸激酶(Receptortyrosinekinase，RTK)是一蛋白激酶的亚家族。Ⅲ型受体酪氨酸激酶，包括PDGFRα、PDGFRβ、FLT3、c-KIT和CSF-1R，涉及各种增殖性疾病、炎症性疾病和自身免疫性疾病。Ⅲ型受体酪氨酸激酶的小分子抑制剂为治疗这些疾病提供了一种合理的方法。CSF-1R(M-CSFR)是一巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF或CSF-1)的受体。CSF-1与其受体的结合激活信号转导路径，包括PI3K/Akt和MAPK路径，导致单核细胞/巨噬细胞谱系的增殖、存活、活动和分化。CSF-1R和/或其配位体的表达升高或活化已在多种癌症中发现，且M-CSF水平升高与某些癌症的不良预后有关。M-CSF是与肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associatedmacrophage，TAM)募集有关的几种细胞因子之一，其促成肿瘤血管生成和肿瘤进展至转移。CSF-1R的活化也导致破骨细胞前体的增殖和分化，进而介导骨吸收的过程。因此可通过抑制CSF-1R治疗癌症，尤其是癌症侵入、血管生成、转移、免疫耐受和骨转移的治疗。因为CSF-1R在破骨细胞生物学中的作用，CSF-1R也是骨质疏松、炎性关节炎和其他炎性骨侵蚀的重要治疗靶点。血小板生长因子受体(Plateletgrowthfactorreceptor，PDGFR)的受体酪氨酸激酶与各种增生性紊乱有关，诸如神经胶质瘤、肉瘤、慢性粒单核细胞白血病(chronicmyelomonocyticleukemia，CML)和胃肠道紊乱，使其成为抗肿瘤治疗的潜在靶点。FLT3在造血干细胞的增殖和分化中扮演重要的角色。目前有十几种FLT3抑制剂正在开发中，其中有一些已显示出令人信服的抗AML临床效果。FLT3受体也在树突细胞祖细胞中表达，抑制FLT3下调DC介导的炎症反应和自体免疫反应。c-KIT(或SCFR)是PDGFR家族的另一成员，c-KIT突变与胃肠道间质瘤(gastrointestinalstromaltumor，GIST)、肥大细胞/骨髓白血病、精原细胞瘤/无性细胞瘤和黑色素瘤相关。格列卫(Gleevec)在2002年获得FDA批准用于c-KIT介导的GIST。尽管各种酪氨酸激酶抑制剂被证明是有用的治疗剂，仍然需要Ⅲ型激酶抑制剂。专利技术概述本专利技术涉及抑制激酶，如CSF-1R、c-KIT和/或PDGFR激酶的新抑制剂，可用于治疗由这些激酶介导的疾病或紊乱，例如癌症、自身免疫性疾病和骨吸收性疾病。本专利技术的实施例基于意外地发现某些喹喔啉化合物可抑制Ⅲ型RTKs(例如PDGFRα、PDGFRβ、FLT3、c-KIT和CSF-1R)的活性。这些化合物可用于医学治疗、药物组合物和调控CSF-1R、FLT3、c-KIT和/或PDGFR激酶活性的方法，包括CSF-1R、FLT3、c-KIT和/或PDGFR激酶的野生型和/或突变形式。这些特性允许这些喹喔啉化合物应用于治疗蛋白酪氨酸激酶相关疾病和/或病状。根据本专利技术的实施例，化合物具有通式Ⅰ：其立体异构体，或其前药，或其药学上可接受的盐，其中X、U、Z、G、R1、R2和R3如本文所定义。本专利技术的一个方面涉及药物组合物，包括式Ⅰ化合物和载体、稀释剂或赋形剂。本专利技术的另一方面涉及抑制哺乳动物的Ⅲ型受体酪氨酸激酶(诸如PDGFR、CSF-1R、FLT-3和/或c-KIT)的方法。根据本专利技术的实施例的一种方法包括：向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面涉及一种治疗哺乳动物的疾病或紊乱的方法，所述疾病或紊乱选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫紊乱、炎症性疾病、心血管疾病、疼痛和烧伤。根据本专利技术的实施例的方法包括，向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐。本专利技术的另一方面涉及式Ⅰ化合物用于制备可治疗哺乳动物疾病或紊乱的药物的用途，所述疾病或紊乱选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫紊乱、炎症性疾病、心血管疾病、疼痛和烧伤。本专利技术的另一方面涉及式Ⅰ化合物或其药物组合物，用于治疗哺乳动物的疾病或紊乱，所述疾病或紊乱选自纤维化、骨相关疾病、癌症、自体免疫紊乱、炎症性疾病、心血管疾病、疼痛和烧伤。本专利技术的另一方面涉及一种药物组合物，包括本专利技术的化合物、其立体异构体、互变异构体、溶剂合物、前药或药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体或赋形剂。从以下内容和所附的权利要求书可以明显看出本专利技术的其他方面和优点。详细说明虽然将描述列举的实施例，但应理解其并非意欲将本专利技术限制于这些实施例。相反，本专利技术意欲涵盖所有替代方案、修改和等效物，其可包括在如由权利要求书所限定的范围内。术语“烷基”指含有(除非另外说明)1至20个碳原子的直链或分支链单价饱和烃。此描述中的数值范围意欲包括所定义范围内的任何数值，如同个别数值已经分别揭示。举例而言，1至20个碳的烷基应包括C1、C2、……C20，以及C1-C20、C1-C15、C1-C10、C1-C6、C1-C4等。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基。术语“烯基”指含有2至20个碳原子(例如C2-C10)和一或多个双键的直链或分支链单价烃。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、烯丙基和1,4-丁二烯基。术语“炔基”指含有2至20个碳原子(例如C2-C10)和一或多个三键的直链或支链单价烃。炔基的实例包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和2-丁炔基，和1-甲基-2-丁炔基。术语“烷氧基”指-O-烷基，其中该烷基部分如上文所定义。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。如本文所定义，术语“酰氧基”指-O-C(O)-R基团，其中R可为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。术语“氨基”指NH2。术语“烷基氨基”指-N(R)-烷基，其中“烷基”如上文所定义且R可为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基。术语“环烷基”指具有3至30个碳原子(例如C3-C6或C3-C12)的单价饱和烃环系。环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和金刚烷基。术语“环烯基”指具有3至30个碳(例如C3-C6或C3-C12)和一或多个双键的单价非芳香族烃环系。实例包括环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。术语“杂环烷基”指具有一或多个杂原子(如O、N、S或Se)的单价非芳香族5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环环系。杂环烷基的实例包括哌嗪基、吡咯啶基、哌啶基、二氧环己烷基、吗啉基和四氢呋喃基。术语“杂环烯基”指具有一或多个杂原子(如O、N、S或Se)和一或多个双键的单价非芳香族5至8元单环、8至12元双环或11至14元三环环系。术语“芳基”指单价6碳单环、10碳双环或14碳三环芳环系。芳基的实例包括苯基、萘基和蒽基。术语“芳氧基”指-O-芳基，其中“芳基”如上文所定义。术语“芳基氨基”指-N(R)-芳基，其中“芳本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(Ⅰ)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.10 US 62/406,3281.一种式(Ⅰ)化合物，或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：X选自CR4R5、NR6、O和S；Z选自-NR7-和-O-；U为N或CR8；G选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环和炔，R1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、C5-C6环烯基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C3-C6环烷基氨基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷氧基、芳基、3元至6元杂环基和5元至6元杂芳基，其中该烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基氨基、环烷氧基、杂环基、芳基和杂芳基任选被卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、酰基、酰氧基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、烷氧基C1-C4烷基、酰氧基C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4二烷基氨基、C3-C6环烷基、3元至6元杂环基、芳基和5元至6元杂芳基取代；R2选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷基羰基、C2-C6烯基羰基、C1-C6烷氧基羰基、氨基羰基、C1-C6烷基氨基羰基和C1-C6二烷基氨基羰基；R3选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基；R4选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基和芳基；R5选自氢、氘、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；R6选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；R7选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；且R8选自氢、氘、卤素、羟基、氨基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基氨基和C1-C6二烷基氨基。2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，G选自：其中：R9选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、羧酸、羰基C1-C6烷氧基、羰基C1-C6烷基氨基，和羰基C1-C6二烷基氨基；R10选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；且每个n各自且独立地为0、1、2或3。3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，G选自：其中：R11选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷基C1-C6烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、羧酸、羰基C1-C6烷氧基、羰基C1-C6烷基氨基和羰基C1-C6二烷基氨基；R12选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；且每个n各自且独立地为0、1、2或3。4.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，G选自：其中：R13选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基和C1-C6二烷基氨基羰基；且每个n各自且独立地为0、1、2或3。5.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，G选自：其中：R14选自氢、氘、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷基氨基、C1-C6二烷基氨基、C1-C6烷氧基、羧酸、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基和C1-C6二烷基氨基羰基；Q选自NR15、O和S，其中R15选自氢、C1-C6烷基和C1-C6卤烷基；且每个n各自且独立地为0、1、2或3。6.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，G为：其中R16选自由以下所组成的组：氢、氘、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、3至6元杂环基、5至6元杂芳基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基氨基羰基和C1-C6二烷基氨基羰基。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其特征在于，X为NH。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其特征在于，Z为-O-。9.如权利要求1所述的化合物，所述化合物为：3-甲氧基-6-((6-(((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；N5-(3-甲氧基喹喔啉-6-基)-N2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-2,5-二胺；3-甲氧基-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-((6-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)吡啶-3-基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；3-甲氧基-N-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)喹喔啉-6-胺；3-甲氧基-6-((6-(吡啶-3-基甲氧基)吡啶-3-基)氨基)喹喔啉-5-甲腈3-(二甲氨基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-((3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-((6-((4-甲氧基苄基)氧基)吡啶-3-基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯氧基)喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-(甲氨基)喹喔啉-5-甲腈3-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)喹喔啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氨基)苯基氨基)喹喔啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；3-(异丙氨基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)喹喔啉-5-甲腈；6-(2-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；3-(二甲基氨基)-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯氧基)喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(4-乙氧基苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)苯基氨基)喹喔啉-5-甲腈；6-(3-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；N-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-3-吗啉代喹喔啉-6-胺；N7-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基)-N2-甲基喹喔啉-2,7-二胺；3-甲氧基-6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯氧基)喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯氧基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯氧基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(4-异丙基苄基氨基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；6-(3-乙氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯氧基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-(4-甲基哌嗪-1-基)喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-(三氟甲氧基)苄氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(4-乙基苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(4-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-甲氧基喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(4-乙氧基苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(环丙基甲氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(5-甲氧基-6-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(4-甲氧基苄基氨基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(4-氟苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((3-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(环戊基甲氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-5-基)甲氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-乙氧基-4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(4-氯苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(吡嗪-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(6-(4-甲氧基苄氧基)吡啶-3-基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(2-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-氟-4-(4-甲氧基苄氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(4-(3,4-二甲氧基苄氧基)-3-甲氧基苯基氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-(3-甲氧基-4-((6-甲氧基吡啶-3-基)甲氧基)苯基氨基)-3-(哌嗪-l-基)喹喔啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)(甲基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((5-甲基异噁唑-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)-3-(吡咯啶-1-基)喹喔啉-5-甲腈；6-((3-氯-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-((4-((4-氰基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；6-((4-((3-氰基苄基)氧基)-3-甲氧苯基)氨基)-3-吗啉代喹喔啉-5-甲腈；3-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-6-((3-甲氧基-4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)氨基)喹喔啉-5-甲腈；6-((3-甲氧基-4-((6-甲基吡啶-3-基)甲氧基)苯基)氨基)-3-(哌嗪-1-基)喹喔啉-5-甲腈；乙酸1-(8-氰基-7...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭劭政，廖助彬，陈泓恺，何承璇，黄鸿钧，邱显益，
申请(专利权)人：财团法人生物技术开发中心，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71