含有抗间皮素抗体的抗体-药物共轭物及其用途制造技术

本揭示提供一种免疫共轭物，其包括抗体，所述抗体包含与间皮素中之抗原决定基特异性结合的抗原结合片段、N

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含有抗间皮素抗体的抗体
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药物共轭物及其用途


[0001]本揭示是关于一种抗间皮素抗体
‑
药物共轭物，其中所述共轭物中所包含之糖蛋白包含一或多个三甘露糖基核心。本揭示亦关于一种治疗有需要之个体之疾病诸如癌症的方法，其包含向所述个体投与抗间皮素抗体
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药物共轭物。

技术介绍

[0002]抗体
‑
药物共轭物(ADC)通常包含与特异性靶向标志物(例如肿瘤标志物)之抗体偶合的抗癌药物(例如细胞毒素)。抗体在体内追踪此等标志物且使其自身附接至癌细胞表面。抗体与目标标志物(抗原)之间的结合在肿瘤细胞中触发信号，肿瘤细胞随后将ADC内化。在ADC内化之后，细胞毒性药物可释放且杀死癌细胞。归因于特异性靶向，药物之副作用可能会降低。
[0003]间皮素(MSLN)为一种肿瘤分化抗原，在数种人类肿瘤中过度表现，包括间皮瘤、胰脏癌、卵巢癌、胰脏腺癌、肺腺癌、胆管癌、肝外胆管癌、肺癌及上皮样间皮瘤。因此，间皮素为一种有前景的诊断/治疗目标。
[0004]尽管许多针对间皮素之抗体正在开发中，诸如SS1P(一种由靶向抗体片段与绿脓杆菌(Pseudomonas)外毒素A之截短片段基因融合构成的抗间皮素免疫毒素)、阿奈妥单抗(Anetumab)(一种单株抗体)及阿奈妥单抗拉夫坦辛(Anetumab Ravtansin)(一种抗体
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药物共轭物)，但仍需要使用抗间皮素抗体之改良治疗剂。

技术实现思路

[0005]本揭示是关于含有抗间皮素抗体的抗体
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药物共轭物及其在疗法中之用途。
[0006]本揭示之一个态样是关于免疫共轭物。根据本揭示之一个实施例的免疫共轭物包括：
[0007]抗体，其包含与间皮素中之抗原决定基特异性结合的抗原结合片段、N
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聚糖结合域及具有式(1)之结构的N
‑
聚糖；
[0008][0009]其中“*”表示键或保护基；
[0010]连接符，其在“*”表示键时与N
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聚糖中之各“*”连接；及
[0011]独立地与连接符共轭之有效负载A及有效负载B；其中有效负载A及有效负载B为相同或不同的。
[0012]在本揭示之一些实施例中，抗体为单株抗体、人源化抗体、人类抗体、来自裂解抗体之抗体Fab片段、F(ab')2、Fv片段或Fc片段、scFv
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Fc片段、微型抗体、双功能抗体或scFv。
[0013]在本揭示之一些实施例中，抗原结合片段包含重链可变区之互补决定区(CDR)及
轻链可变区之互补决定区，其中重链可变区之互补决定区包含CDRH1区、CDRH2区及CDRH3区，且轻链可变区之互补决定区包含CDRL1区、CDRL2区及CDRL3区；其中CDRH1区包含SEQ ID NO:1之氨基酸序列；CDRH2区包含SEQ ID NO:2之氨基酸序列；CDRH3区包含SEQ ID NO:3之氨基酸序列；CDRL1区包含SEQ ID NO:4之氨基酸序列；CDRL2区包含SEQ ID NO:5之氨基酸序列；且CDRL3区包含SEQ ID NO:6之氨基酸序列。在本揭示之一个实施例中，抗体包含有包含SEQ ID NO:7之氨基酸序列的重链可变区及包含SEQ ID NO:8之氨基酸序列的轻链可变区。在本揭示之一个实施例中，抗体包含有包含SEQ ID NO:9之氨基酸序列的重链可变区及包含SEQ ID NO:10之氨基酸序列的轻链可变区。在本揭示之一个实施例中，抗体包含有包含SEQ ID NO:11之氨基酸序列的重链可变区及包含SEQ ID NO:12之氨基酸序列的轻链可变区。
[0014]在本揭示之一些实施例中，抗体包含重链恒定区，且N
‑
聚糖结合域位于重链恒定区中。
[0015]在本揭示之一些实施例中，抗体包含两个N
‑
聚糖。
[0016]本揭示之免疫共轭物之有效量的某些实施例为范围介于约0.01mg/kg至800mg/kg、0.05mg/kg至600mg/kg、0.1mg/kg至500mg/kg、0.5mg/kg至400mg/kg、1mg/kg至300mg/kg、5mg/kg至200mg/kg、10mg/kg至100mg/kg、15mg/kg至80mg/kg、20mg/kg至60mg/kg、25mg/kg至50mg/kg的彼等实施例。
[0017]在本揭示之一些实施例中，连接符是选自由以下组成之群：具有2至20个碳原子之直链或分支链烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳香基、杂芳香基、烷氧基、酰基、烷氨基、芳氨基、醚、酯、酰氨、氨基甲酸酯、碳酸酯、式(3)至式(7)、含双硫键之连接符、酸不稳定连接符、光不稳定连接符、肽酶不稳定连接符及酯酶不稳定连接符或其组合。
[0018]在本揭示之一些实施例中，有效负载A及有效负载B独立地选自治疗剂及标记。
[0019]治疗剂之实例包括但不限于抗代谢物、烷基化剂、类烷基化剂、DNA小沟烷基化剂、蒽环霉素(anthracyclines)、抗生素、卡奇霉素(calicheamicins)、抗有丝分裂剂、拓朴异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂、放射性同位素及同位素螯合剂。治疗剂之具体化合物的实例包括但不限于单甲基奥瑞他汀E(monomethyl auristatin E，MMAE)、单甲基奥瑞他汀F(MMAF)、类美登素(maytansinoids)、多卡霉素
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羟基苯甲酰胺氮杂吲哚(duocarmycin
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hydroxy benzamide azaindole，DUBA)、二伸乙基三胺
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N,N,N',N",N"
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五乙酸酯(DTPA)、依昔替康(exatecan)及Dxd2。
[0020]标记之实例包括但不限于荧光标记、发色标记、电子致密标记、化学发光标记、放射性标记、酶标记及正子发射体。
[0021]保护基之一个实例为迭氮基。
[0022]本揭示之一个态样是关于一种医药组合物，其包含上述免疫共轭物及医药学上可接受之载剂。
[0023]本揭示之一个态样是关于一种用于治疗癌症之方法。根据本揭示之一个实施例的方法可包含向需要癌症治疗之个体投与治疗有效量之上述免疫共轭物。
[0024]在本揭示之一些实施例中，癌症为表现间皮素之癌症。癌症之实例包括但不限于卵巢癌、间皮瘤、胰脏癌、非小细胞肺癌、食道癌、胃癌、胆管癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌及乳癌。
[0025]熟习此项技术者应了解，治疗有效量视许多因素而定，诸如患者病况、年龄、疾病状态、给药途径等，且此类有效量可在常规实践中基于此等因素确定而无需过度实验。
[0026]本揭示之其他态样将藉由以下描述而变得显而易见。
[0027]图式简单说明
[0028]图1A及1B展示抗间皮素抗体之序列比对。
[0029]图2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种免疫共轭物，其包含：抗体，其包含与间皮素中之抗原决定基特异性结合的抗原结合片段、N
‑
聚糖结合域及具有式(1)之结构的N
‑
聚糖；其中“*”表示键或保护基；连接符，其在“*”表示所述键时与所述N
‑
聚糖中之各“*”连接；及独立地与所述等连接符共轭之有效负载A及有效负载B；其中所述有效负载A及所述有效负载B为相同或不同的。2.如权利要求1所述的免疫共轭物，其中所述抗体为单株抗体、人源化抗体、人类抗体、来自裂解抗体之抗体Fab片段、F(ab')2、Fv片段或Fc片段、scFv
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Fc片段、微型抗体、双功能抗体或scFv。3.如权利要求1所述的免疫共轭物，其中所述抗原结合片段包含重链可变区之互补决定区(CDR)及轻链可变区之互补决定区，其中所述重链可变区之互补决定区包含CDRH1区、CDRH2区及CDRH3区，且所述轻链可变区之互补决定区包含CDRL1区、CDRL2区及CDRL3区；其中所述CDRH1区包含SEQ ID NO:1之氨基酸序列；所述CDRH2区包含SEQ ID NO:2之氨基酸序列；所述CDRH3区包含SEQ ID NO:3之氨基酸序列；所述CDRL1区包含SEQ ID NO:4之氨基酸序列；所述CDRL2区包含SEQ ID NO:5之氨基酸序列；且所述CDRL3区包含SEQ ID NO:6之氨基酸序列。4.如权利要求1所述的免疫共轭物，其中所述抗体包含有包含SEQ ID NO:7之氨基酸序列的重链可变区及包含SEQ ID NO:8之氨基酸序列的轻链可变区。5.如权利要求1所述的免疫共轭物，其中所述抗体包含有包含SEQ ID NO:9之氨基酸序列的重链可变区及包含SEQ ID NO:10之氨基酸序列的轻链可变区。6.如权利要求1所述的免疫共轭物，其中所述抗体包含有包含SEQ ID NO:11之氨基酸序列的重链可变区及包含SEQ ID NO:12之氨基酸序列的轻链可变区。7.如权利要求1所述的免疫共轭物，其中所述抗体包含重链恒定区，且所述N
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聚醣结合域位于所述重链恒定区中。8.如权利要求1所述的免疫共轭物，其中所述抗体包含两个N
‑
聚醣。9.如权利要求1所述的免疫共轭物，其中所述连接符是选自由以下组成之群：具有2至20个碳原子之直链或分支链烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳香基、杂芳香基、烷氧基、酰基、烷氨基、芳氨基、醚、酯、酰氨、氨基甲酸酯、碳酸酯、式(3)至式(7)、含双硫键之连接符、酸不稳定连接符、光不稳定连接符、肽酶不稳定连接符及酯酶不稳定连接符或其组合；其中在式(3)及式(4)中：R1独立地选自由以下组成之群：氢、卤素、
‑
OR5、
‑
NO2、
‑
CN、
‑
S(O)2R5、C1‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
(杂)芳香基、C7‑
C
24
烷基(杂)芳香基及C7‑
C
24
(杂)芳烷基，且其中所述烷基、(杂)芳香基、烷基(杂)芳香基及(杂)芳烷基视情况经取代，两个取代基R1可连接在一起以形成增环环烷基或增环(杂)芳烃取代基，且R5独立地选自由以下组成之群：氢、卤素、C1‑
C
24
烷基、C6‑
C
24
(杂)芳香基、C7‑
C
24
烷基(杂)芳香基及C7‑
C
24
(杂)芳烷基；X为C(R1)2、O、S或NR2，其中R2为R1；a为0、1、2、3、4、5、6、7或8；a'为0、1、2、3、4、5、6、7或8；且a+a'<10；且L是选自由以下组成之群：具有2至20个碳原子之直链或分支链烷基、环烷基、烯基、环烯基、炔基、芳香基、杂芳香基、烷氧基、酰基、烷胺基、芳胺基、醚、酯、酰胺、胺基甲酸酯、碳酸酯、含双硫键之连接符、酸不稳定连接符、光不稳定连接符、肽酶不稳定连接符及酯酶不稳定连接符或其组合；其中在式(5)中，R1独立地选自由以下组成之群：氢、卤素、
‑
OR5...

【专利技术属性】
技术研发人员：庄士贤，孙玮廷，赖李应宣，赖俊良，林文惠，魏文胤，蔡士昌，游成州，黄朝暘，
申请(专利权)人：财团法人生物技术开发中心，
类型：发明
国别省市：