治疗活性化合物及其使用方法技术

本文提供适用于治疗癌症的化合物和治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用本文所描述的化合物。本文还提供本发明专利技术化合物的制备方法。

【技术实现步骤摘要】
治疗活性化合物及其使用方法本申请是申请日为2013年01月05日、申请号为201380009314.1、名称为“治疗活性化合物及其使用方法”的专利技术申请的分案。优先权要求本申请要求2012年1月6日提交的U.S.S.N.61/584,214的优先权，所述美国专利以引用的方式整体并入本文。专利技术背景异柠檬酸脱氢酶(IDH)催化异柠檬酸到2-氧化戊二酸酯(即，α-酮戊二酸)的氧化脱羧。这些酶属于两个不同的亚类，其中的一个亚类利用NAD(+)作为电子受体，并且另一个亚类利用NADP(+)作为电子受体。已经报道了五种异柠檬酸脱氢酶：3种NAD(+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶，它们位于线粒体基质；和两种NADP(+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶，其中之一是线粒体的并且另一者主要是胞质的。每种NADP(+)-依赖性同功酶为同源二聚体。IDH2(异柠檬酸脱氢酶2(NADP+)，线粒体的)也被称为IDH；IDP；IDHM；IDPM；ICD-M；或mNADP-IDH。由这种基因编码的蛋白质为在线粒体中发现的NADP(+)-依赖性异柠檬酸脱氢酶。它在中间代谢和能量生产中起作用。这种蛋白质可与丙酮酸脱氢酶复合物紧密相关或相互作用。人IDH2基因编码452个氨基酸的蛋白质IDH2的核苷酸和氨基酸序列可以分别以基因库条目NM_002168.2和NP_002159.2找到。人IDH2的核苷酸和氨基酸序列也描述在例如Huh等人，提交(NOV-1992)给EMBL/基因库/DDBJ数据库；和TheMGCProjectTeam,GenomeRes.14:2121-2127(2004)。非突变(例如野生型)IDH2(例如)在正向反应中催化异柠檬酸氧化脱羧为α-酮戊二酸(α-KG)，由此将NAD+(NADP+)还原为NADH(NADPH)：异柠檬酸+NAD+(NADP+)→α-KG+CO2+NADH(NADPH)+H+。已经发现存在于某些癌细胞中的IDH2的突变导致所述酶催化α-酮戊二酸NADPH-依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2HG)的新的能力。2HG不是由野生型IDH2形成。2HG的产生据信促成癌症的形成和进展(Dang,L等人,Nature2009,462:739-44)。突变体IDH2及其新活性(neoactivity)的抑制因此是用于癌症的潜在治疗性治疗。因此，存在对于具有α羟基新活性的IDH2突变体的抑制剂的持续需求。专利技术概述本文描述的是结构式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中：环A是任选取代的5至6元单环芳基或单环杂芳基；环B是任选取代的5至6元单环芳基或单环杂芳基；R1和R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、以及CN，其中R1的任何烷基部分任选地被-OH、NH2、NH(C1-C4烷基)、或N(C1-C4烷基)2取代；R2选自：-(C1-C6烷基)、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：存在于R2中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)或卤代取代；存在于R2中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、或CO2H置换；每个R6独立地选自氢和C1-C6烷基；以及Q选自芳基、杂芳基、碳环基以及杂环基，其中的任一者是任选取代的；或R1和R3任选地与它们所附接的碳一起形成C(＝O)；或R1和R2任选地一起形成取代的碳环基、任选取代的杂环基或任选取代的杂芳基，其中：a.当环A为未取代的苯基，并且环B为被甲氧基或乙氧基取代的苯基时；则环B的所述苯基不被噁唑基进一步取代；b.当环A为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基，并且环B为任选取代的苯基时；则由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示的化合物的部分不为-NH(CH2)-芳基；c.当环A为任选取代的苯基，并且环B为任选取代的苯基或吡咯基时；则由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示的化合物的部分不为-NH(CH2)C(O)NH2；d.当环A为被2个或更多个羟基或甲氧基取代的苯基，并且环B为任选取代的苯基时；则由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示的化合物的部分不为-NH-环庚基；e.当环A为任选取代的苯基并且环B为任选取代的苯基时；则R1和R3不会形成2,2,6,6,-四甲基哌啶-4-基；f.当环A和环B为任选取代的苯基时；则由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示的化合物的部分不为半胱氨酸、任选取代的苯丙氨酸或亮氨酸或其甲酯；g.当环A为任选地被一个或多个选自卤代、甲基或CF3的取代基取代的苯基或吡啶-3-基，并且环B为任选地被一个或多个选自卤代、甲基、CF3、甲氧基、CH＝C(苯基)CN的取代基取代的苯基时；则由-NHC(R1)(R2)(R3)表示的化合物的部分不同于-NH(C1-C8亚烷基)-N(Ra)(Ra)、-NH-1-(氨基甲基)环戊基甲基、-NH-4-(氨基甲基)环己基甲基，其中每个Ra为氢、C1-C4烷基或两个Ra与它们所共同结合的氮一起形成吗啉-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：

【技术特征摘要】
2012.01.06 US 61/584,2141.一种具有式I的化合物或其药学上可接受的盐或水合物：其中：环A为选自苯基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、以及噻唑基的任选取代的环；其中环A任选地被独立地选自卤代、-C1-C4烷基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、C1-C4烷氧基、-NH(C1-C4烷基)、-OH以及-NH2的多达两个取代基取代；环B选自苯基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基以及吡嗪基，其中环B任选地被独立地选自卤代、-C1-C4烷基、-C2-C4炔基、-C1-C4卤代烷基、-C1-C4羟烷基、C3-C6环烷基、-(C0-C2亚烷基)-O-C1-C4烷基、-O-(C1-C4亚烷基)-C3-C6环烷基、-NH-S(O)2-(C1-C4烷基)、-S(O)2NH(C1-C4烷基)、-S(O)2-NH-(C3-C6环烷基)、-S(O)2-(饱和的杂环基)、-CN、-S(O)2-(C1-C4烷基)、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)2、-OH、C(O)-O-(C1-C4烷基)、饱和的杂环基、以及-NH2的多达两个取代基取代；R1和R3各自独立地选自氢、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、-O-C1-C4烷基、以及CN，其中R1的任何烷基部分任选地被-OH、NH2、NH(C1-C4烷基)、或N(C1-C4烷基)2取代；R2选自：-(C1-C6烷基)、-(C2-C6烯基或炔基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)(R6)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-S(O)1-2-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)(R6)、-(C1-C4亚烷基)-S(O)1-2-N(R6)-(C1-C6亚烷基)-Q、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-C(O)N(R6)-(C1-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-O-(C1-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-O-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)N(R6)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-S(O)0-2-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C1-C6亚烷基)-N(R6)-C(O)-N(R6)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-Q、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C1-C6烷基)、-(C0-C6亚烷基)-C(O)-(C0-C6亚烷基)-Q，其中：存在于R2中的任何烷基或亚烷基部分任选地被一个或多个-OH、-O(C1-C4烷基)或卤代取代；存在于R2中的任何末端甲基部分任选地被-CH2OH、CF3、-CH2F、-CH2Cl、C(O)CH3、C(O)CF3、CN、或CO2H置换；每个R6独立地选自氢和C1-C6烷基；以及Q选自芳基、吡唑基、碳环基以及杂环基，其中的任一者是任选取代的；或R1和R3任选地与它们所附接的碳原子一起形成C(＝O)，或R1和R2任选地一起形成取代的碳环基或任选取代的杂环基，其中：a.当环A为未取代的苯基并且环B为被甲氧基或乙氧基取代的苯基时；则环B的所述苯基不被噁唑基进一步取代；b.当环A为任选取代的苯基或任选取代的吡啶基，并且环B为任选取代的苯基时；则由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示的所述化合物的所述部分不为-NH(CH2)-芳基；c.当环A为任选取代的苯基，并且环B为任选取代的苯基或吡咯基时；则由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示的所述化合物的所述部分不为-NH(CH2)C(O)NH2；d.当环A为被2个或更多个羟基或甲氧基取代的苯基，并且环B为任选取代的苯基时；则由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示的所述化合物的所述部分不为-NH-环庚基；e.当环A为任选取代的苯基并且环B为任选取代的苯基时；则R1和R2不会形成2,2,6,6,-四甲基哌啶-4-基；f.当环A和环B为任选取代的苯基时；则由-NH-C(R1)(R2)(R3)表示的所述化合物的所述部分不为半胱氨酸、任选取代的苯丙氨酸或亮氨酸或其甲酯；g.当环A为任选地被一个或多个选自卤代、甲基或CF3的取代基取代的苯基或吡啶-3-基，并且环B为任选地被一个或多个选自卤代、甲基、CF3、甲氧基、或CH＝C(苯基)CN的取代基取代的苯基时；则由-NHC(R1)(R2)(R3)表示的所述化合物的所述部分不同于-NH(C1-C8亚烷基)-N(Ra)(Ra)、-NH-1-(氨基甲基)环戊基甲基、-NH-4-(氨基甲基)环己基甲基，其中每个Ra为氢、C1-C4烷基或两个Ra与它们所共同结合的氮一起形成吗啉-4-基或哌啶-1-基；h.当环A为苯基、4-氯苯基或4-甲基苯基并且环B为4-氯苯基或3,4-二氯苯基时；则由-NHC(R1)(R2)(R3)表示的所述化合物的所述部分不为-NH-异丙基；j.当环A为被SO2OH或SO2Na取代的苯基并且环B为苯基时，或当环B为被SO2OH取代的苯基并且环B为取代的苯基时；则由-NHC(R1)(R2)(R3)表示的所述化合物的所述部分不为-NH(CH2)2OH或-NH(CH2)CH(OH)CH3；以及k.所述化合物不同于：4-((4-((呋喃-2-基甲基)氨基)-6-(吡啶-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯酚，3-(4-((5-氨基戊基)氨基)-6-((3-氟苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)苯酚，N2,6-双(3-氟苯基)-N4-(哌啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，N2-丁基-6-苯基-N4-(对-甲苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，N2-环己基-N4,6-二苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，2-氯代-4-(甲基磺酰基)-N-[4-(苯基氨基)-6-(2-吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基]-苯甲酰胺，N2-(2-呋喃基甲基)-6-苯基-N4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,3,5-三嗪-2,4-二胺，以及N2-丁基-N4-(4-甲基苯基)-6-苯基-1,3,5-三嗪-2,4-二胺。2.如权利要求1所述的化合物，其中R1独立地选自氢、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、CN，或R1和R3一起形成＝O。3.如权利要求1所述的化合物，其中R1和R2一起形成碳环基或杂环基，其中的任一者任选地被独立地选自卤代、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、-CN、＝O、-OH、以及...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·柴彻塔，B·德拉巴雷，J·泊泊威次马勒，F·G·萨利图如，J·O·撒德斯，J·特维斯，颜顺启，郭涛，张丽，
申请(专利权)人：安吉奥斯医药品有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US