用于诊断和治疗B细胞恶性肿瘤的B细胞淋巴瘤特异性抗原制造技术

本发明专利技术提供疫苗、抗体及诊断工具以用于诊断和／或治疗Ｂ细胞介导的疾病，尤其是Ｂ细胞淋巴瘤。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要涉及分子，例如肽和抗体，其与B细胞淋巴瘤特异性抗原(“BLSA”)相结合。
技术介绍
恶性肿瘤经常表达典型抗原或“标记”，其提供肿瘤预防抵抗或治疗的机制。这些以肿瘤为特征的抗原可以进行提纯和配制成疫苗。这可以刺激有助于控制肿瘤生长的抗体反应和细胞免疫反应。在最小值时，由这些抗原引起的抗体可用作探测工具来监控宿主中与淋巴瘤相关的标记以便于跟踪疾病的进程、识别在通常无症状的疾病初期阶段的患者，或者监控治疗的效果。B细胞淋巴瘤显著地影响世界范围内癌症死亡率。此疾病分阶段发展。在初期阶段，B细胞淋巴瘤常常是无痛疾病，其特征是具有相当长半衰期的小的成熟的功能不完全恶性B细胞的积聚。最终，恶性B细胞倍增时间减少且患者症状日益明显。尽管治疗可以提供症状的减轻，但是患者的总存活期仅受到最低限度的影响。在晚期阶段，显著的贫血和/或血小板减少成为疾病的特征。由于细胞增殖的速率非常低，而且这种类型的B细胞淋巴瘤经常抵抗通用治疗，因此疾病导致死亡。B细胞淋巴瘤显著地影响世界范围内癌症死亡率。此疾病分阶段发展。在初期阶段，B细胞淋巴瘤常常是无痛疾病，其特征是具有相当长半衰期的小的成熟的功能不完全恶性B细胞的积聚。最终，恶性B细胞倍增时间减少且患者症状日益明显。尽管治疗可以提供症状的减轻，但是患者的总存活期仅受到最低限度的影响。在晚期阶段，显著的贫血和/或血小板减少成为疾病的特征。由于细胞增殖的速率非常低，而且这种类型的B细胞淋巴瘤经常抵抗通用治疗，因此疾病导致死亡。B细胞淋巴瘤通用的诊断方法包括通常是通过针或外科活体解剖采集一个组织样品，然后对该组织中的癌性细胞进行分析。通常，采集一个血样并由病理学者分析B细胞的恶性。恶性细胞的存在表明病人有B细胞淋巴瘤。治疗B细胞淋巴瘤的通用方法取决于疾病的阶段和程度。在疾病初期阶段的成年患者可以用带有或不带有化学疗法的局部放射疗法进行治疗。更晚期但是低程度疾病的患者可以保持不治疗、观察和等候策略，只要无症状或无淋巴瘤相关的器官损害发生。当治疗变得必要时，其选择通常包括单一试剂烷化剂化学疗法、不含蒽环霉素(anthracycline)的低强度联合化学治疗和全身放射疗法。这些治疗B细胞淋巴瘤的传统方法由于毒性副作用而常常限制其效用。定向于放射性核素、毒素，或这些癌性细胞的其他治疗剂的单克隆抗体的用途提供了可选择的方法以用于限制自药物所产生的副作用和对正常组织的损害，其被认为是单克隆抗体疗法。其单克隆抗体本身可以提高患者对癌症的免疫反应。同其他癌症一样在对淋巴瘤的抗体治疗中也看到了一些抗癌作用。单克隆抗体也可用于其它方法。这些抗体可与化学治疗药剂结合并联合用药。本方法允许自化学治疗的化学药品和自抗体的免疫反应接近细胞。并且，当通过单克隆抗体使细胞削弱时化学治疗会更有效。另外，单克隆抗体疗法可与放射治疗相联合。对于本方法，单克隆抗体含有诸如放射性碘的放射性物质，其对准和破坏癌细胞。本方法允许有毒细胞接收大量放射线而正常组织仅接收相当少的放射线。同样，也证实了示踪的放射性同位素在诊断某种类型癌症上有用。另外，单克隆抗体也可以与其他形式的生物反应改性剂(BRM)或毒素相联合。当连接的抗体同癌细胞结合时，他们立即释放这些物质给肿瘤，藉此希望破坏癌细胞。单克隆抗体疗法已经显示有希望治疗某些类型的淋巴瘤，例如非-何杰金氏淋巴瘤(NHL)。几种单克隆抗体已可用或者处于试验阶段，例如RituxanTM(IDECPharmaceuticals公司，抗-CD20抗体)、BexxarTM(Corixa/GlaxoSmithKline，配属于NHL治疗的含有放射性碘131的抗-CD20抗体)和OncolymTM(PeregrinePharmaceuticals公司，含有碘131放射性同位素的抗-HLA-Dr10抗体)。可以通过注射人类癌细胞到老鼠和允许此鼠科动物免疫系统产生对癌细胞的特异蛋白质的抗体来制成单克隆抗体。采集制成抗体的细胞并同长生细胞(immortal cell)进行融合以形成杂交细胞。这些杂交细胞产生大量的与治疗癌症细胞的特异蛋白质相结合的纯单克隆抗体。就B细胞淋巴瘤而言，以上所讨论的抗体定向于蛋白质CD20。这种形式治疗的一个优势在于CD20不表达于前B细胞淋巴瘤，而仅表达于成熟的B细胞。因此，不断地需要供诊断和治疗该疾病的新颖方法，尤其是高度表达于前B细胞淋巴瘤细胞的抗原。本专利技术提供了这样的抗原，一种最近经确定的B细胞特异蛋白-BLSA。我们发现BLSA特定地表达于B细胞并且在包括前B细胞淋巴瘤的B细胞淋巴瘤细胞系中经受刺激。因此BLSA是供诊断和治疗包括诸如NHL和弥散大B细胞淋巴瘤(BLBCL)的恶性B细胞疾病的新目标。
技术实现思路
本专利技术定向于诊断和治疗B细胞介导的疾病，包括但不限于B细胞淋巴瘤，例如低级别/小囊非霍杰金氏淋巴瘤(NHL)、小淋巴细胞(SL)NHL、中等级别/卵泡细胞NHL、中等级别弥散NHL、高级别免疫母细胞NHL、高级别免疫母细胞(inimunoblastic)NHL、高级别小无裂细胞NHL、巨大肿块NHL、弥散大B细胞淋巴瘤(BLBCL)、淋巴浆细胞淋巴瘤和Waldenstrom氏巨球蛋白血症。这些异常B细胞疾病的治疗可以单独或者与通常使用的治疗组合来完成，例如细胞素、放射线疗法、骨髓去除治疗和化学疗法。本专利技术的一个方面包括其定向于供治疗B细胞淋巴瘤或其他B细胞介导的疾病的BLSA的疫苗的生产和投用。本专利技术的另一方面包括对体内蛋白质的BLSA表达进行编码以在患者中产生免疫反应的核苷酸构造，或者产生用于形成多克隆或单克隆抗体的蛋白质抗原。本专利技术也包括用于控制BLSA表达的核苷酸构造。这些核苷酸序列可以是表达载体、反意义构造、结合体或含有片断的表位的形式。本专利技术的另一方面包括提供与B细胞淋巴瘤特异抗原(BLSA)相互作用的化合物。这种相互感应可用于诊断BLSA的存在和其存在可同患者发展B细胞调节疾病的存在或可能性之间的相互关系。此相互感应可用于治疗经诊断为患有B细胞介导的疾病的病人，这是通过利用相互感应杀死该细胞或者当用其他疗法治疗时使该细胞易于死亡而实现的。其他的化合物包括与BLSA相结合来控制其表达和/或作用的小分子。本专利技术的另一方面包括筛选与BLSA相互作用的促效剂或拮抗剂。本专利技术的另一方面包括用于使病人对B细胞淋巴瘤或其他B细胞介导的疾病免疫的方法和在这些方法中有用的抗原构造。本专利技术其他和另外的目的、特点和优势对于熟悉此技术的人来说是很显然的。具体实施例方式定义术语“B细胞淋巴瘤特异抗原”或“BLSA”的意思是具有SEQ ID NO1所显示的序列的多肽或者其天然存在的变异体。术语“B细胞淋巴瘤”的意思是一个或多个B细胞介导的疾病，其特征为存在BLSA和特别地存在升高水平的BLSA。术语“变异体”的意思是在一个或多个氨基酸上不同于BLSA(包括变型、替代、插入和删除)，及具有同BLSA相同或相似的生物学功能的氨基酸序列。术语“促效剂”的意思是促进、增加或刺激BLSA的正常功能或其表达的任一分子。一种类型的促效剂是以模仿包括抗体或抗体片断的BLSA的配位体的形式来与其相互作用。术语“拮抗剂”的意思是阻塞、阻止、抑制或压制BLSA的正常功能及其表达的本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种与Ｂ细胞特异抗原（ＢＬＳＡ）（ＳＥＱＩＤＮＯ２）相结合的分子。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：SW王，G胡，Y李，Z姚，
申请(专利权)人：唐城公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]