化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途制造技术

本发明专利技术提出了化合物及含有其的药物组合物和用途，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药。本发明专利技术的化合物能够干扰乙肝病毒的壳组装过程，从而抑制乙肝病毒复制。并且，该化合物具有良好的吸收、较高的生物活性和利用度，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗乙型肝炎的效果，应用前景好。

Compound and its application in the treatment of hepatitis B

【技术实现步骤摘要】
化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途
本专利技术涉及医药领域。具体地，本专利技术涉及化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途。
技术介绍
乙型肝炎是由乙肝病毒引起的一类感染性疾病。虽然乙肝疫苗的普及极大地降低了乙肝的发病率，但是目前世界上仍然有约2.5亿人携带有乙肝病毒，2015年约有88万人死于乙肝导致的肝硬化或肝癌，因此乙肝仍是威胁人类健康的重大疾病。目前，临床上治疗乙肝的药物包括干扰素和核苷类似物(拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定或替诺福韦酯)。干扰素对乙肝的治愈率较低，而且会引起较大的副作用；口服核苷类似物安全性高，但是并不能完全清楚乙肝病毒，需要终身用药。为了改善乙肝的治疗效果，缩短治疗周期，很多公司或机构都致力于开发新的抗乙肝药物。乙肝病毒感染肝细胞后，首先会将基因组转运到宿主细胞的细胞核内，利用宿主细胞中修复DNA的酶，将自身的基因组修复，并形成cccDNA。cccDNA非常稳定，能够在宿主细胞核内长期存在，这是乙肝病毒难以清除的主要原因。以cccDNA为模板，表达出病毒复制所需要的中间体，其中壳蛋白会组装成衣壳，并将前基因组RNA包裹进衣壳，在衣壳内完成逆转录，合成病毒基因组。然后，经过包裹，将病毒颗粒分泌到细胞外。壳蛋白的组装在病毒的复制周期内起着重要的作用，通过干扰这一过程，能够抑制病毒的复制。目前，已有多个靶向壳组装的候选药物进入到临床研究(GLS4、JNJ-6379等)，证实了这类药物的疗效。研究发现，壳组装调节剂不仅能够直接地抑制病毒复制，还能够抑制cccDNA的形成，而且对e抗原也有直接地抑制作用。开发不同结构类型的壳组装调节剂，提供更多的候选化合物供临床研究，能够早日实现这类药物在临床上的应用，造福广大患者。因此，目前乙型肝炎病毒抑制剂仍有待研究。
技术实现思路
本专利技术旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题至少之一。为此，本专利技术提出了化合物及含有其的药物组合物和用途，该化合物能够干扰乙肝病毒的壳组装过程，从而抑制乙肝病毒复制。并且，该化合物具有良好的吸收、较高的生物活性和利用度，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗乙型肝炎的效果，应用前景好。为此，在本专利技术的一个方面，本专利技术提出了一种化合物。根据本专利技术的实施例，所述化合物为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：G、Q、T、Y和X各自独立地选自C或N；Z和V各自独立地选自C、N、S或O；R1选自氢、C1～6烷基、C1～6环烷基、C1～6杂环基、氨基、C1～6烷氨基、羟基、卤代C1～6烷基、C2～6烯基、C3～6炔基、芳基或C1～5杂芳基；R2、R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、C1～6烷基、硝基、C1～6烷氧基、C1～6烷氨基、C3～6环烷基或C1～6杂环烷基；R5和R6各自独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷基芳基、C1～6环烷基、C1～5杂环基、芳基、C1～5杂芳基；L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)NH-；W选自C或N；R7和R8各自独立地选自氢、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C2～6烯基、C3～6炔基、C3～6环烷基、C1～6杂环烷基、芳基或C1～5杂芳基；或者R7、W和R8成环，所述环选自C1～6环烷基、C1～6杂环基、C4～8稠环、C4～8稠杂环、C4～8螺环、C4～8螺杂环、C4～8桥环或C4～8桥杂环；其中，所述氨基、烷基、羟基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷基、烯基、炔基、稠环、稠杂环、螺环、螺杂环、桥环和桥杂环可任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、氧代、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羟基、C1～6烷氨基、C1～6环烷基、C1～6杂环基、芳基、C1～5杂芳基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)RaN(Rb)Rc、-C(＝O)N(Ra)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRb、-C(＝O)NRa取代，Ra、Rb、Rc选自氢、C1～6烷基或C1～6烷氨基。根据本专利技术实施例的化合物能够干扰乙肝病毒的壳组装过程，从而抑制乙肝病毒复制。在动物体内的药代动力学试验中显示出良好的吸收、较高的生物活性和利用度，低毒，尤其是在体内具有较强的稳定性，不易分解，药效时间长，从而起到治疗乙型肝炎的效果，具有很好的应用前景。根据本专利技术的实施例，上述化合物还可以具有下列附加技术特征：根据本专利技术的实施例，G、Q和T中的至少一个为N，X为C，Z和Y中至少一个为N，V为N或O；R1选自C1～4环烷基或C1～4杂环基；R2、R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基或氨基；R5选自芳基、C3～6环烷基、C3～5杂环基或C3～5杂芳基，所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、卤代C1～4烷基、C1～4环烷基或C1～4杂环基所取代；R6选自氢或C1～3烷基；L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)NH-；W选自C或N；R7、W和R8成环，所述环选自C3～6杂环基或C3～6环烷基，所述环烷基或杂环基可任选地被一个或多个羟基、氟、氯、溴、碘、C1～3烷基、C1～3烷基羟基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)RaN(Rb)Rc、-C(＝O)N(Ra)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRb、-C(＝O)NRa取代，Ra、Rb、Rc选自氢、C1～4烷基或C1～4烷氨基。根据本专利技术的实施例，G、Q和T均为C，X为C，Z和Y中至少一个为N，V为N或O；R1为氢、C1～4烷基、C1～4环烷基、C1～4杂环基、卤代C1～4烷基；R2、R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、C1～4烷基；R5和R6各自独立地选自氢、C1～4烷基、氰基、芳基、C1～4烷基芳基、C3～5杂芳基、C3～6环烷基、C1～4杂环基，其中，所述烷基、芳基、杂芳基、烷基芳基、环烷基或杂环基可任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、卤代C1～4烷基、C1～4环烷基或C1～4杂环基；L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)NH-；W选自C或N；R7和R8各自独立地选自氢、C3～6杂环基、C1～4烷基或卤代C1～4烷基，或者R7、W和R8成环，所述环选自C1～6环烷基、C1～6杂环基、C4～8稠环、C4～8稠杂环、C4～8螺环、C4～8螺杂环、C4～8桥环或C4～8桥杂环，其中，所述环烷基、杂环基、烷基、卤代烷基、稠环、稠杂环、螺环、螺杂环、桥环或桥杂环可任选地被一个或多个羟基、氟、氯、溴、碘、氧代、C1～4烷基、C1～4烷基羟基、-C(＝O)ORa、-C(＝O)NRa，Ra选自氢或C1～4烷基。根据本专利技术的实施例，当G、Q和T均为C，Z、Y和X至少有一个N，R7、W和R8不本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种化合物，其特征在于，为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：/n

【技术特征摘要】
1.一种化合物，其特征在于，为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：



G、Q、T、Y和X各自独立地选自C或N；
Z和V各自独立地选自C、N、S或O；
R1选自氢、C1～6烷基、C1～6环烷基、C1～6杂环基、氨基、C1～6烷氨基、羟基、卤代C1～6烷基、C2～6烯基、C3～6炔基、芳基或C1～5杂芳基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、C1～6烷基、硝基、C1～6烷氧基、C1～6烷氨基、C3～6环烷基或C1～6杂环烷基；
R5和R6各自独立地选自氢、C1～6烷基、C1～6烷基芳基、C1～6环烷基、C1～5杂环基、芳基、C1～5杂芳基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)NH-；
W选自C或N；
R7和R8各自独立地选自氢、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C2～6烯基、C3～6炔基、C3～6环烷基、C1～6杂环烷基、芳基或C1～5杂芳基；或者R7、W和R8成环，所述环选自C1～6环烷基、C1～6杂环基、C4～8稠环、C4～8稠杂环、C4～8螺环、C4～8螺杂环、C4～8桥环或C4～8桥杂环；
其中，所述氨基、烷基、羟基、羧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、卤代烷基、烯基、炔基、稠环、稠杂环、螺环、螺杂环、桥环和桥杂环可任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、羧基、硝基、氰基、氧代、C1～6烷基、卤代C1～6烷基、C1～6烷氧基、C1～6烷基羟基、C1～6烷氨基、C1～6环烷基、C1～6杂环基、芳基、C1～5杂芳基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)RaN(Rb)Rc、-C(＝O)N(Ra)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C(＝O)NRb、-C(＝O)NRa取代，Ra、Rb、Rc选自氢、C1～6烷基或C1～6烷氨基。


2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，G、Q和T中的至少一个为N，X为C，Z和Y中至少一个为N，V为N或O；
R1选自C1～4环烷基或C1～4杂环基；
R2、R3和R4各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基或氨基；
R5选自芳基、C3～6环烷基、C3～5杂环基或C3～5杂芳基，所述芳基、环烷基、杂环基和杂芳基可任选地被一个或多个氟、氯、溴、碘、卤代C1～4烷基、C1～4环烷基或C1～4杂环基所取代；
R6选自氢或C1～3烷基；
L选自-C(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)-、-C(＝O)NH-；
W选自C或N；
R7、W和R8成环，所述环选自C3～6杂环基或C3～6环烷基，所述环烷基或杂环基可任选地被一个或多个羟基、氟、氯、溴、碘、C1～3烷基、C1～3烷基羟基、-C(＝O)Ra、-C(＝O)ORa、-OC(＝O)Ra、-OC(＝O)RaN(Rb)Rc、-C(＝O)N(Ra)Rb、-N(Ra)C(＝O)ORb、-N(Ra)C...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，王春廷，裴亚蒙，
申请(专利权)人：清华大学，
类型：发明
国别省市：北京;11