戊二酰亚胺制造技术

本发明专利技术提供了化合物，其与泛表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合并改变CRBN E3泛素蛋白连接酶复合体的底物特异性，从而导致固有的下游蛋白的分解。因此，本发明专利技术化合物可用于治疗各种癌症。

Glutarylimide

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】戊二酰亚胺
本专利技术提供了化合物，其与泛表达的E3连接酶蛋白cereblon(CRBN)结合并改变CRBNE3泛素蛋白连接酶复合体的底物特异性，从而导致固有的下游蛋白的分解。因此，本专利技术化合物可用于治疗各种癌症。
技术介绍
近年来，由小分子促进的靶蛋白质降解领域得到了深入的研究1。蛋白质降解在各种细胞功能中起作用，即通过降解成小肽来调整调节蛋白的浓度，以维持细胞的健康和生产力。Cereblon是一种形成E3泛素连接酶复合体的蛋白质，该复合体泛素化其他各种蛋白质。已知Cereblon为抗癌药物沙利度胺类似物的主要靶标。Cereblon的较高表达与沙利度胺类似物在癌症治疗中的功效有关。近年来，已经记载了一些双功能化合物作为靶向泛素化的有用的调节剂，例如WO20130205572、WO20130635603、WO20131066434、WO20151608455、WO20160119066、WO20161055187、WO20170076128、WO20170243189和WO201711747310。US455本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170904 EP 17189231.81.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，



其中
R1选自由以下组成的组：
i)芳基，任选地被一个或多个R3取代，
ii)杂环烷基，任选地被一个或多个R4取代，
iii)环烷基，任选地被一个或多个R5取代，和
iv)杂芳基，任选地被一个或多个R6取代，
R2为H，C1-6烷基或-NC(＝O)-C1-6烷基，
R3为H或C1-6烷基，
R4为H或C1-6烷基，
R5为H或C1-6烷基，
R6为H，C1-6烷基，-C(＝O)O-C1-6烷基或氧代，
n为0或l；
用作治疗活性物质。


2.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，其中R1选自由以下组成的组：
i)芳基，任选地被一个或多个R3取代，
ii)杂环烷基，任选地被一个或多个R4取代，
iii)环烷基，任选地被一个或多个R5取代，和
iv)杂芳基，任选地被一个或多个R6取代，
R2为H或C1-6烷基，
R3为H或C1-6烷基，
R4为H或C1-6烷基，
R5为H或C1-6烷基，
R6为H或C1-6烷基，
n为0或l；
用作治疗活性物质。


3.根据权利要求1所述的式I的化合物，或其药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：
(S)-N-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺，
(S)-N-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺，
(-)-N-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲酰胺，
(+)-N-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲酰胺，
N-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲酰胺，
N-[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲酰胺，
(S)-N-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲酰胺，
(4R)-N-[(3R)-2,6-二氧代哌啶-3-基]-1,2,3,4-四氢喹啉-4-甲酰胺，
(R)-N-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺，
(R)-N-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺，
(1S)-N-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺,
(1S)-N-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺,
(1S)-N-(1-甲基-2,6-二氧代哌啶-3-基)-1,2,3,4-四氢萘-1-甲酰胺,
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-1-甲基-4,5,6,7-四氢-lH-吡唑并[4,3-c]吡啶-3-甲酰胺，
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)咪唑并[l,2-a]吡啶-3-甲酰胺，
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)咪唑并[l,2-a]吡啶-3-甲酰胺，
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,3-二氢-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酰胺，
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2,3-二氢-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酰胺,
N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-N-甲基-2,3-二氢-lH-吡咯并[2,3-b]吡啶-1-甲酰胺,
N-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-4-甲酰胺，
N-[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-1-甲基-3,4-二氢-2H-喹啉-4-甲酰胺，
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢喹啉-l(2H)-甲酰胺,
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢喹啉-l(2H)-甲酰胺,
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡唑并[l,5-a]吡啶-3-甲酰胺,
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡唑并[l,5-a]吡啶-3-甲酰胺,
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)咪唑并[l,5-a]吡啶-3-甲酰胺,
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)咪唑并[l,5-a]吡啶-3-甲酰胺,
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-甲酰胺,
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)吡唑并[l,5-a]嘧啶-3-甲酰胺,
N-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-2-苯基-乙酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)茚满-1-甲酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-丙基-异吲哚啉-1-甲酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)茚满-1-甲酰胺，异构体A，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)茚满-1-甲酰胺，异构体B，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)茚满-1-甲酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-lH-吲哚-3-甲酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-吲哚-3-甲酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)吲哚啉-1-甲酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯甲酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)环戊烷甲酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯并呋喃-3-甲酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)苯并噻吩-3-甲酰胺，
(lR)-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)萘满-1-甲酰胺，
(1S)-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)萘满-1-甲酰胺，
N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-N-甲基-lH-吲哚-3-甲酰胺，
N-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-lH-吲哚-3-甲酰胺，
N-[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]-lH-吲哚-3-甲酰胺，
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺，
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺，
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯并[b]噻吩-3-甲酰胺，
N-[(3S)-2,6-二氧代-3-哌啶基]色满-4-甲酰胺，
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)苯并呋喃-3-甲酰胺，
N-[(3R)-2,6-二氧代-3-哌啶基]色满-4-甲酰胺，
(S)-3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)-lH-吲哚-6甲酸甲酯,
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-lH-吲唑-3-甲酰胺，
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)中氮茚-3-甲酰胺，
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)中氮茚-3-甲酰胺，
N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-N-甲基吲哚啉-1-甲酰胺，
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-N-甲基吲哚啉-1-甲酰胺，
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-N-甲基吲哚啉-1-甲酰胺，
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(吡啶-3-基)乙酰胺，
(S)-2-(4-乙酰胺基苯基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)乙酰胺，
(R)-2-(4-乙酰胺基苯基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)乙酰胺，
(R)-2-(3-乙酰胺基苯基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)乙酰胺，
(S)-2-(3-乙酰胺基苯基)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)乙酰胺，
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙酰胺，
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-2-(2-氧代吲哚啉-5-基)乙酰胺，
(S)-3-((2,6-二氧代哌啶-3-基)氨基甲酰基)-1-甲基-1,4,6,7-四氢-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5甲酸叔丁酯，
N-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-甲酰胺，
N-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-5-甲酰胺，
N-((R)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-甲酰胺，
N-((S)-2,6-二氧代哌啶-3-基)-6,7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-甲酰胺，
(S)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-l(2H)-甲酰胺，和
(R)-N-(2,6-二氧代哌啶-3-基)-3,4-二氢-1,8-萘啶-l(2H)-甲酰胺。


4.式I的化合物，或其药学上可接受的盐，

其中
R1选自由以下组成的组
i)芳基，任选地被一个或多个R3取代，
ii)杂环烷基，任选地被一个或多个R4取代，
iii)环烷基，任选地被一个或多个R5取代，和
iv)杂芳基，任选地被一个或多个R6取代，
R2为H或C1-6烷基，
R3为H或C1-6烷基，
R4为H或C1-6烷基，
R5为H或C1-6烷基，
R6为H或C1-6烷基，
n为0或l；
条件是将以下物质排除在外：(lR,2R)-rel-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-乙基-环丙烷甲酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,2,3,4-四氢-2-萘甲酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-乙基-环丙烷甲酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,2-二甲基-环丙烷甲酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2,2,3,3-四甲基-环丙烷甲酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1-甲基-环戊烷甲酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-环庚烷甲酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-环丙烷乙酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-环戊烷乙酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-2-甲基-苯乙酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-环丁烷甲酰胺、4-丁基-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-环己烷甲酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-3,4-二甲基-苯甲酰胺、N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-环辛烷甲酰胺、4-(l,l-二甲基乙基)-N-(2,6-二氧代-3-哌啶基)-苯甲酰胺、2,6-二氧代-3-哌啶基)-环己烷乙酰...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·古尔吉勒尔，R·诺克罗斯，P·施密德，F·戴伊，E·A·库斯尼尔，
申请(专利权)人：C四医药公司，
类型：发明
国别省市：美国;US