一类靶向FAK的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用技术

本发明专利技术提供一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(I)所示，其中，R

A class of FAK targeting compounds and their markers, their preparation methods and Applications

【技术实现步骤摘要】
一类靶向FAK的化合物和其标记物、及它们的制备方法和应用
本专利技术涉及化合物领域，具体涉及一类靶向FAK(FocalAdhesionKinase，黏着斑激酶)的化合物和其F-18标记物，以及它们的制备方法和应用。
技术介绍
粘着斑激酶(FocalAdhesionKinase,FAK)是一种非受体型酪氨酸激酶，在肿瘤的发生、发展和转移等各个环节起着至关重要的作用。FAK在绝大多数种类的肿瘤细胞中都是高度或过度表达的，因此，FAK是一个潜在的肿瘤诊疗靶点。开发对肿瘤高特异性和高灵敏性的放射性药物也是必要的。在过去的三十年中，已经设计和发展了一定数量的放射性药物来显像和识别肿瘤组织独特的生物化学特性。FAK在肿瘤中的高表达现象也可以在放射性药物层面上作为肿瘤的早期诊断、治疗、预后评价。现有技术中，普药层面上已经有一些FAK小分子抑制剂处于临床研究中，如下表1所列：表1.目前处于发现和研究阶段的FAK小分子抑制剂但是现有这些FAK小分子抑制剂的肿瘤抑制活性还有待提高。因此有必要研发新的靶向FAK的肿瘤肿瘤生长抑制剂，进而为放射性药物层面上进行靶向FAK的药物提供良好的基础。
技术实现思路
本专利技术的首要目的在于：提出一类新的靶向FAK的化合物，可以作为有效的肿瘤生长抑制剂分子，也可作为包括胸膜间皮瘤等罕见病瘤体的抑制剂分子。本专利技术的另一目的在于：基于所述靶向FAK的化合物提出一类放射性标记物，可以作为优良的肿瘤显像剂，用于肿瘤的早期诊断。r>本专利技术的再一目的在于：提出制备所述靶向FAK的化合物和所述放射性标记物的方法。本专利技术的还一个目的在于：提出所述靶向FAK的化合物、所述放射性标记物在制备肿瘤早期治疗或诊断药物中的应用。本专利技术的上述目的通过以下技术方案实现：首先，提出一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(I)所示：其中，R1为-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3；R2、R3、R5分别为-OCH3或-H；R4为或R6为-H、-CH2CH2OH或-CH2CH2F。本专利技术优选的一种方案是，所述式(I)表示的靶向FAK的化合物结构中，R2为-OCH3，R3和R5均为H，R4为即所述靶向FAK的化合物，其结构如下式(I-I)所示：其中，R1为-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3；R6为-H、-CH2CH2OH或-CH2CH2F。本专利技术更优选的方案是，式(I-I)所示的靶向FAK的化合物具体选自以下化合物中的任意一种：化合物27aa，结构为：化合物27ba，结构为：化合物27ac，结构为：化合物27ae，结构为：化合物28ab，结构为：化合物28bb，结构为：化合物29，结构为：本专利技术优选的另一种方案是，所述式(I)表示的靶向FAK的化合物结构中，R2为-H，其中，R1为-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3；更优选-Cl或-Br。本专利技术更优选的方案是，式(I-II)所示的靶向FAK的化合物具体选自以下化合物中的任意一种：化合物31ab，结构为：化合物31bb，结构为：化合物31bc，结构为：化合物31bd，结构为：或者，化合物31be，结构为：本专利技术还提出一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(II)所示：其中，R7为-Br或-CF3，R8为或者R9为-OH或-F。本专利技术更优选的式(II)所示化合物具体选自以下化合物中的任意一种：化合物39，结构为：化合物43，结构为：或者，化合物44，结构为：在此基础上，本专利技术进一步提出一种放射性核素F-18标记的靶向FAK的化合物，其结构如下式(IV)所示，其中，R1为-Cl或-Br：本专利技术进一步提出另一种放射性核素F-18标记的靶向FAK的化合物，其结构如下式(V)所示，其中，R1为-CH3或-Br：本专利技术再进一步提出另一种放射性核素F-18标记的靶向FAK的化合物，其结构如下式(VI)所示，其中，R7为-Br或-CF3，R8为或者本专利技术进一步提供制备所述的靶向FAK的化合物及其标记物的方法。制备所述的结构如式(I-I)所示的化合物时，当所述R6为-CH2CH2OH或-CH2CH2F时，合成路线大体如下，记作方法一：具体制备方法包括以下步骤：A1)等质量的2-氯-3-硝基吡啶(化合物1)、甲磺酰甲胺(化合物2)在碱性条件下在有机溶剂中于0℃下搅拌反应1-2h，得到化合物3；A2)室温下将A1)得到的化合物3的硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物4；A3)将步骤A2)得到的化合物4与化合物5(2,4,5-三氯嘧啶、5-溴-2,4-二氯嘧啶、5-氟-2,4-二氯嘧啶或5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶)在碱性条件下于80～90℃下搅拌反应4～6h，得到化合物6；A4)将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)中引入哌嗪类结构，再在加压催化条件下氢化，得到化合物17；A5)步骤A3)得到的化合物6、步骤A4)得到的化合物17和对甲苯磺酸在有机溶液中加热至100-120℃搅拌反应4-6h，用乙酸乙酯萃取得到所述式(II)所示结构的化合物。本专利技术优选的方案中，方法一步骤A4)所述的将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)中引入哌嗪类结构，具体可以通过以下步骤完成：A41)将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)与1-(2-羟乙基)哌嗪(化合物10)在乙腈溶液中和三乙胺在室温下搅拌过夜至析出固体，分离得到固体即化合物11；A42)步骤A41)所得化合物11硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物12；合成路线如下：或者，A43)将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)与哌嗪(化合物13)在1,4-二氧六环溶液中加热至110-120℃搅拌1-2h，得到化合物14；A44)步骤A43)所得化合物14与1-溴-2-氟乙烷在乙腈溶液中和三乙胺在80-90℃下搅拌反应2-3h，萃取得到化合物15；A45)步骤A44)所得化合物15硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物16。合成路线如下：制备所述的结构如式(I-II)所示的化合物时，本专利技术的合成路线大体如下，记作方法二：具体制备方法包括以下步骤：B1)3,4,5-三甲氧基苯甲酸(化合物18)在硝酸和醋酸混合液中40℃搅拌反应3-4h，得到固体化合物19；B2)步骤B1)得到的化合物19在有机溶剂中与三氯化硼40℃搅拌反应4-5h，萃取得到固体化合物20；B3)步骤B2)得到的化合物20与2-溴乙醇本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(I)所示：/n

【技术特征摘要】
1.一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(I)所示：



其中，R1为-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3；R2、R3、R5分别为甲氧基或-H；R4为R6为-H、-CH2CH2OH或-CH2CH2F。


2.权利要求1所述的靶向FAK的化合物，其特征在于，所述式(I)中，R2为甲氧基，
其中，R1为-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3；R6为-H、-CH2CH2OH或-CH2CH2F。


3.权利要求2所述的靶向FAK的化合物，是以下化合物中的任意一种：
化合物27aa，结构为：



化合物27ba，结构为：
化合物27ac，结构为：



化合物27ae，结构为：



化合物28ab，结构为：



化合物28bb，结构为：



或者，
化合物29，结构为：





4.权利要求1所述的靶向FAK的化合物，其特征在于，所述式(I)中的R2为-H，R3和R5均为甲氧基，R4为即所述靶向FAK的化合物，其结构如下式(I-II)所示：



其中，R1为-F、-Cl、-Br、-CH3或-OCH3；优选-Cl或-Br。


5.权利要求4所述的靶向FAK的化合物，其特征在于，式(I-II)所示的靶向FAK的化合物具体选自以下化合物中的任意一种：
化合物31ab，结构为：



化合物31bb，结构为：



化合物31bc，结构为：



化合物31bd，结构为：



或者，
化合物31be，结构为：





6.一类靶向FAK的化合物，其结构如下式(II)所示：



其中，R7为-Br或-CF3，R8为或者R9为-OH或-F。


7.权利要求6所述的化合物，其特征在于，式(II)所示化合物具体选自以下化合物中的任意一种：
化合物39，结构为：



化合物43，结构为：



或者，
化合物44，结构为：





8.一种放射性核素F-18标记的靶向FAK的化合物，其结构如下式(IV)所示，其中，R1为-Cl或-Br：





9.一种放射性核素F-18标记的靶向FAK的化合物，其结构如下式(V)所示，其中，R1为-CH3或-Br：





10.一种放射性核素F-18标记的靶向FAK的化合物，其结构如下式(VI)所示，其中，R7为-Br或-CF3，R8为或者





11.一种制备权利要求2所述的化合物的方法，包括以下步骤：
A1)等质量的2-氯-3-硝基吡啶(化合物1)、甲磺酰甲胺在碱性条件下在有机溶剂中于0℃下搅拌反应1-2h，得到化合物3；
A2)室温下将A1)得到的化合物3的硝基在加压催化条件下氢化还原为氨基，得到化合物4；
A3)将步骤A2)得到的化合物4与化合物5(2,4,5-三氯嘧啶、5-溴-2,4-二氯嘧啶、5-氟-2,4-二氯嘧啶或5-甲氧基-2,4-二氯嘧啶)在碱性条件下于80～90℃下搅拌反应4～6h，得到化合物6；
A4)将4-氟-2-甲氧基硝基苯(化合物9)中引入哌嗪类结构，再在加压催化条件下氢化，得到化合物17；
A5)步骤A3)得到的化合物6、步骤A4)得到的化合物17...

【专利技术属性】
技术研发人员：张华北，齐月恒，
申请(专利权)人：北京师范大学，
类型：发明
国别省市：北京;11