一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体及其制备方法和应用技术

本发明专利技术利用自主设计的酰胺原料，该酰胺原料中具有双齿导向基团，首次利用了Pd催化的双齿导向基团辅助的远端芳烃C(sp

A c-\u03b1-mannosylated tryptophan intermediate and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体及其制备方法和应用
本专利技术属于金属催化以及天然产物合成应用
，具体涉及C-α-甘露糖基化色氨酸中间体及其制备方法和应用。
技术介绍
1992年，Gade报道了从竹节虫(Carausiusmorosus)中分离出Cam-HrTH-I(即序号为1的化合物，如图1所示)，这是一种脱晶糖肽激素(Proefke,M.L.Biochem.Biophys.Res.Commun.1992,189,1303-1309)。值得注意的是，Cam-HrTH-I的色氨酸(Trp,W)残基上有一个非常不寻常的己糖修饰，尽管其己糖和糖链结构的身份尚不清楚。不久,Hofsteenge报道相关的糖基化修饰的Trp核糖核酸酶并确定了糖片段连接在色氨酸吲哚C2位置。基于这些开创性的研究,C-α-甘露糖基化色氨酸(C-α-MannosylTryptophan)已经逐渐被认为是一种普遍的PTM蛋白。C-α-甘露糖基化色氨酸(C-α-MannosylTryptophan)具有独特的挑战性结构，吸引了大量的合成研究。目前这一类碳苷化合物的合成方法主要有两例：1)Ito组报道了第一个以BF3OEt2介导的1,2-无水甘露糖环氧化合物开环为关键步骤的全合成(Ito,Y.,Chem.Eur.J.2003,9,1435–1447)。然而，由于化合物3的制备过程非常复杂，且需要提前进行预官能团化，才能得到相应的C-H锂化中间体；另外化合物3对空气和水汽敏感；因此该方法在制备和使用过程中不方便，不利于大规模生产。此外，糖给体(化合物4)制备相对复杂，且在制备出化合物5后还需要经过7步反应，才能得到C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)。总而言之，该方法制备复杂性和，反应步骤冗长，另外还存在立体选择性的问题，大大限制了这种方法的应用。2)Isobe的路线是以C-烷基甘露糖前体(化合物6)为原料，在Cu催化下Castro吲哚环化制备C-甘露糖吲哚片断(化合物7)；随后用丝氨酸衍生的氮杂环丙烷(化合物8)安装到吲哚骨架完成C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)的合成(Isobe,M.,Org.Biomol.Chem.2005,3,687-700)。然而，Isobe的路线这三个片段的合成步骤冗长，反应效率不高，限制了该方法的试剂应用。综上所述，尽管C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)已经有了合成方法报道，但是均存在合成步骤冗长，反应效率不高的问题，具有很大的局限性，因此，发展高效高立体选择性的C-α-甘露糖基化色氨酸(化合物2)的合成方法，是目前需要解决的重要问题。
技术实现思路
本专利技术自主设计了酰胺原料中，首次将双齿导向基团引入酰胺原料中，并通过钯催化的C-H键活策略形成环钯中间体作为亲核试剂，该方法省去了底物的预官能团化步骤(即化合物3等的合成步骤)，随后生成的环钯中间体同体系中氯代糖反应，实现相应的碳苷键的构筑，从而实现C-α-甘露糖基化色氨酸中间体的简单高效合成，这是N-Boc-C-α-甘露糖基化色氨酸合成中的关键中间体，利用该C-α-甘露糖基化色氨酸中间体通过简单的反应便可制得N-Boc-C-α-甘露糖基化色氨酸，相对比现有技术，本专利技术的制备方法具有非常好的实用性，方法中用到的糖给体(化合物10)和氨基酸片段合成步骤简单，总收率相对已报道的合成方法实现了大的提高，适合大量生产应用；同时本专利技术使用的导向基团种类多样，容易脱除，极大的简化了该类化合物的合成难度。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：一种制备C-α-甘露糖基化色氨酸中间体所用的酰胺原料，具有以下结构通式：其中Aux为导向基团。优选的，所述Aux为中的一种。本专利技术还提供了一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体，具有以下结构通式：本专利技术还提供了一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体合成方法，包括以下步骤：将所述酰胺原料、糖给体(化合物10)、二价钯金属催化剂、碱以及有机溶剂在指定温度下搅拌反应后冷却至室温，直接过滤，滤液旋干，柱层析分离制得所述C-α-甘露糖基化色氨酸中间体。本专利技术的反应后处理简单，反应结束后只需要旋干溶剂，进行简单的柱层析分离即可得到。具体的制备通式如图4所示：优选的，C-α-甘露糖基化色氨酸中间体合成的反应原料中还包括添加剂；所述添加剂为2-苯基苯甲酸、磷酸二苄酯、PPh3、特戊酸、N-Boc-Pro、AcOH或N-Ac-IIe-OH中的一种；所述糖给体(化合物10)的结构式为本专利技术反应中无需添加当量的促进剂，引发剂的使用，之前方法利用的促进剂起到活化糖给体(化合物10)的目的，本专利技术中所用的催化量的金属钯催化剂不仅可以促进碳氢活化反应，同时可以用作Lewis酸活化糖给体(化合物10)。优选的，所述碱为醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠或碳酸银中的一种；所述有机溶剂为PhMe、PhCl、tBu-Ph、DCM或或碳酸银中的一种；所述有机溶剂为PhMe、PhCl、tBu-Ph、DCM或CHCl3中的一种；所述二价钯金属催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2Cl2、Pd(PPh3)2Cl2或Pd(TFA)2中的一种。优选的，所述酰胺原料在溶剂中的反应浓度为0.001M-5M；所述酰胺原料、糖给体(化合物10)(mol/L)、二价钯金属催化剂、碱以及添加剂的摩尔比为1:1.2-3.0:0.1-1.0:1.5-3.0:0.3-1.0；在指定温度下搅拌反应条件为：温度区间是100-130℃；搅拌的时长为1-24小时。其中。本专利技术酰胺原料的反应浓度为0.001-5M，适合大量生产。本专利技术所用到的金属钯催化剂用量少，在保持良好催化效果的同时，达到了简化工艺、降低成本、方便后处理工序，溶剂的回收利用便捷，减少环境污染等要求。本专利技术还提供了一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体的应用，利用所述C-α-甘露糖基化色氨酸中间体合成N-Boc-C-α-甘露糖基化色氨酸，即化合物32，或者苄基保护的N-Boc-C-α-甘露糖基化色氨酸，即化合物33，具体的结构式为：优选的，合成化合物32或化合物33的具体合成方法：C-α-甘露糖基化色氨酸中间体通过盐酸，锌粉处理，得到导向基团Aux脱除产物，随后，在NEt3条件下，利用Boc2O在氨基上引入Boc保护基，即化合物31；最后通过氢化反应脱除Bn保护基，碱性条件水解得到相应的N-Boc-C-α-甘露糖基化色氨酸，即化合物32，或者在对化合物31直接进行水解得到苄基保护的N-Boc-C-α-甘露糖基化色氨酸，即化合物33。本专利技术还提供了一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体的应用，利用所述C-α-甘露糖基化色氨酸中间体合成脱晶糖肽激素(即化合物1)。本专利技术简单高效的合成了C-α-甘露糖基化色氨酸中间体，利用该中间体可以简单高效的合成脱晶糖肽激素(即化合物1)，实现该天然产物的高效合成，具有非常好的应用价值。专利技术原理：我们通过在底物(即本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备C-α-甘露糖基化色氨酸中间体所用的酰胺原料，其特征在于，具有以下结构通式：/n

【技术特征摘要】
1.一种制备C-α-甘露糖基化色氨酸中间体所用的酰胺原料，其特征在于，具有以下结构通式：

其中Aux为导向基团。


2.根据权利要求1所述的一种制备C-α-甘露糖基化色氨酸中间体所用的酰胺原料，其特征在于，所述Aux为中的一种。


3.一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体，其特征在于，具有以下结构通式：





4.根据权利要求1所述的一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：将所述酰胺原料、糖给体、二价钯金属催化剂、碱以及有机溶剂在指定温度下搅拌反应后冷却至室温，直接过滤，滤液旋干，柱层析分离制得所述C-α-甘露糖基化色氨酸中间体。


5.根据权利要求1所述的一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体的合成方法，其特征在于，C-α-甘露糖基化色氨酸中间体合成的反应原料中还包括添加剂；所述添加剂为2-苯基苯甲酸、磷酸二苄酯、PPh3、特戊酸、N-Boc-Pro、AcOH或N-Ac-IIe-OH中的一种；所述糖给体的结构式为


6.根据权利要求1所述的一种C-α-甘露糖基化色氨酸中间体的合成方法，其特征在于，所述碱为醋酸钾、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钾、碳酸铯、醋酸钠或碳酸银中的一种；所述有机溶剂为PhMe、PhCl、tBu-Ph、DCM或或碳酸银中的一种；所述有机溶剂为PhMe、PhCl、tBu-Ph、DCM或CHCl3中的一种；所述二价钯金属催化剂为Pd(OAc)2、PdCl2、PdBr2、Pd(PhCN)2Cl2、Pd(CH3CN)2...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈弓，何刚，王权权，安爽，祝婉君，
申请(专利权)人：南开大学，
类型：发明
国别省市：天津;12