一类稳定氮氧自由基修饰的萘酰亚胺类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一类稳定氮氧自由基修饰的萘酰亚胺类化合物及其应用，具体涉及一类稳定氮氧自由基的萘酰亚胺类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明专利技术将稳定的氮氧自由基引入到萘酰亚胺母体结构中得到通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物，其中，R

A class of naphthalimide compounds modified by stable nitrogen oxygen radicals and their applications

【技术实现步骤摘要】
一类稳定氮氧自由基修饰的萘酰亚胺类化合物及其应用
本专利技术属于医药
，涉及一类稳定氮氧自由基修饰的萘酰亚胺类化合物及其应用，具体涉及一类稳定氮氧自由基的萘酰亚胺类化合物及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂在抗肿瘤方面表现优异。但该类化合物的研制与开发也面临着严重挑战，目前研究开发的萘酰亚胺类化合物普遍面临着毒副作用较大的问题，也有些化合物在人体内的药效不够好。因此，研制高效低毒、结构新颖的小分子萘酰亚胺类化合物具有重要意义。本专利技术首次将稳定的氮氧自由基引入到了萘酰亚胺母体中，得到了一类具有新型结构的萘酰亚胺类化合物，该类化合物不但具有良好的抗肿瘤活性，而且对正常细胞表现出较低的毒性，具有良好的应用价值和开发前景。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一类对肿瘤细胞具有一定选择性的抗肿瘤萘酰亚胺类化合物，与现有技术中的萘酰亚胺类化合物相比，该类化合物在保持较高抗肿瘤活性的基础上，可降低对正常细胞的毒性。本专利技术解决上述技术问题所采取的方案是：将稳定的氮氧自由基引入到萘酰亚胺母体结构中得到的通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物：其中，通式I中，R1为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R2为可在萘酰亚胺的5位或者6位单取代，以及5位和8位或者6位和7位双取代；R3为稳定的氮氧自由基；包括2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶、2,2,5,5-四甲基-1-氧四氢吡咯、2,2,5,5-四甲基-1-氧-2,5-二氢吡咯，但不仅限于上述结构；n为1-4的整数；通式II中，R3为稳定的氮氧自由基，包括2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶、2,2,5,5-四甲基-1-氧四氢吡咯、2,2,5,5-四甲基-1-氧-2,5-二氢吡咯，但不仅限于上述结构；R4可以独立地选自硝基、氨基、取代氨基，所述取代基为C1-C5烷基、C6-C10芳基、羟基(C1-C4)烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、可在萘酰亚胺的5位或者6位单取代，以及5位和8位或者6位和7位双取代R1为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；n为1-4的整数；本专利技术优选通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物：其中，通式I中，R1为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；R2为R3为稳定的氮氧自由基，包括2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶、2,2,5,5-四甲基-1-氧四氢吡咯、2,2,5,5-四甲基-1-氧-2,5-二氢吡咯，但不仅限于上述结构；n为1-4的整数；通式II中，R3为稳定的氮氧自由基，包括2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶、2,2,5,5-四甲基-1-氧四氢吡咯、2,2,5,5-四甲基-1-氧-2,5-二氢吡咯，但不仅限于上述结构；R4可以独立地选自硝基、氨基、取代氨基，所述取代基为C1-C5烷基、C6-C10芳基、羟基(C1-C4)烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、R1为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；n为1-4的整数；本专利技术优选通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物：其中，通式I中，R1为C1-C4烷基；R2为R3为稳定的氮氧自由基，包括2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶、2,2,5,5-四甲基-1-氧四氢吡咯、2,2,5,5-四甲基-1-氧-2,5-二氢吡咯，但不仅限于上述结构；n为1-4的整数；通式II中，R3为稳定的氮氧自由基，包括2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶、2,2,5,5-四甲基-1-氧四氢吡咯、2,2,5,5-四甲基-1-氧-2,5-二氢吡咯，但不仅限于上述结构；R4可以独立地选自硝基、氨基、取代氨基，所述取代基为C1-C5烷基、C6-C10芳基、羟基(C1-C4)烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、R1为C1-C4烷基；n为1-4的整数；本专利技术优选通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物：其中，通式I中，R1为甲基或乙基；R2为R3为2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶、2,2,5,5-四甲基-1-氧四氢吡咯；n为1-4的整数；通式II中，R3为2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶、2,2,5,5-四甲基-1-氧四氢吡咯；R4可以独立地选自硝基、氨基、取代氨基，所述取代基为C1-C5烷基、C6-C10芳基、羟基(C1-C4)烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、R1为甲基或乙基；n为1-4的整数。本专利技术还提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物和药学上可接受的载体。本专利技术进一步提供了通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物在制备抗肿瘤药物中的应用。本专利技术还提供了包含通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的肿瘤为宫颈癌，肺癌，乳腺癌，肝癌等。本专利技术所述的含稳定氮氧自由基的萘酰亚胺类化合物的合成路线如下：R为C1-C5烷基、C6-C10芳基、羟基(C1-C4)烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、R1、R3、n如权利要求和说明书所述。具体实施方式以下述实例详细叙述本专利技术。但是，应当明白，本专利技术不限于具体叙述的下述实例。4-氨基-1,8-萘酐的合成将2.00g化合物4-硝基-1,8-萘酐置于100mL茄型瓶中，加入100mLTHF，搅拌溶解后，加入0.20g5％Pd-C，常温常压下催化加氢反应一天。抽滤回收Pd-C，滤液减压蒸除溶剂，得橘黄色固体1.50g，收率为83.4％。m.p.:>300℃；MS(ESI)m/z:214.1[M+H]+。2,2,6,6-四甲基-1-氧-4-哌啶酮的合成10.50g(68mmol)2,2,6,6-四甲基-4-哌啶酮，0.15g(0.4mmol)Na2WO4和0.15g(0.5mmol)EDTA置于在250mL圆底烧瓶中，再加入150mL无水甲醇，搅拌下缓慢滴加16.5mLH2O2溶液，加完后在室温下反应24h。减压蒸除甲醇，用乙醚萃取3次。萃取液合并，无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，经柱层析分离[v(石油醚):v(乙酸乙酯)＝8:1]，得黄色针状固体7.39g，收率为64.3％，m.p.:32-34℃。2,2,6,6-四甲基-4-(2-氨基乙基氨基)-1-氧哌啶的合成合成通法1：在100mL圆底烧瓶中加入3.40g(20.0mm本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物：/n

【技术特征摘要】
1.通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物：



其中，
通式I中，
R1为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
R2为-NH-R3或
R3为稳定的氮氧自由基；
n为1-4的整数；
通式II中，
R3为稳定的氮氧自由基；
R4可以独立地选自硝基、氨基、取代氨基，所述取代基为C1-C5烷基、C6-C10芳基、羟基(C1-C4)烷基、C3-C6环烷基、5-10元杂环基、
R1为H、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；
n为1-4的整数。


2.权利要求1的通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物，其中，
R3为2,2,6,6-四甲基-1-氧哌啶、2,2,5,5-四甲基-1-氧四氢吡咯、2,2,5,5-四甲基-1-氧-2,5-二氢吡咯。


3.权利要求1或2的通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物，其中，
R2为可在萘酰亚胺的5位或者6位单取代，以及5位和8位或者6位和7位双取代。


4.权利要求1-3任何一项的通式I或II的萘酰亚胺类化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物，其中，
R4可在萘酰亚胺的5位或者6...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋旭亮，张玉娇，王胜，郝青青，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：辽宁;21